随着围绕风湿免疫疾病相关通路研究的开展,JAK-STAT 通路的发现和 JAK 抑制剂的出现,为风湿免疫疾病的治疗吹响了新时代的号角。为促进 JAK 抑制剂国内外研究热点和临床应用经验的交流,首届中国 JAK 高峰论坛于 2019 年 8 月 17 日在广州顺利召开。期间,来自美国得克萨斯州休斯顿临床研究所的风湿创新疗法联合主任 Frank R. Wellborne 教授分享了题为「Janus 激酶(JAK)的生物学和选择性」的报告,旨在通过深入探索 JAK 的自身特点分析 JAK 抑制剂的临床应用进展及未来可能。

 

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JAK——诸多细胞因子发挥作用的通路开关

 

JAK 是英文 Janus kinase 的缩写,是一种细胞内的非受体酪氨酸激酶,在许多细胞因子受体介导的信号传导中起到枢纽作用。其名 Janus 意为「两面神」,因为 JAK 同时具备两种功能,一面可激活蛋白及下游信号通路(激酶催化结构域 JH1),另一面则具有异常激活作用,导致疾病发展(假激酶结构域 JH2)1,2。(见图 1)

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JAK/信号传导及转录激活因子(signal transducers and activators of transcription,STATs)信号通路是 JAK 在生物体内介导的最主要的通路,由细胞因子与细胞膜表面的细胞因子受体结合而启动,激活 JAK,而后 STAT 也被激活,并随之转移至细胞核内与靶基因相互作用,从而完成信号传导的过程 3,4。(见图 2)

 

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图 2 JAK-STAT 信号通路

 

JAK/STAT 通路涉及到的细胞因子只有 I/II 型细胞因子,但 I/II 型细胞因子种类颇多,且广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节过程,对人体的防御反应、免疫调节起到关键作用,并且为自身免疫反应的主要驱动力 4,5。(见图 3)

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图 3 人体中有超过 200 个「细胞因子」

 

JAK——新通路功能万千,JAK 亚型决定选择性

 

JAK 家族有 4 个不同的亚型,分别为:JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶 2(tyrosine kinase 2,TYK2)。而特定的细胞因子只能与特定的受体结合,激活并启动下游特定的 JAK 亚型复合物,在相关的生理活动中发挥重要作用 1,3,4(见图 4),即不同的 JAK 亚型往往决定着后续不同的生理活动。

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图 4 JAK 生物学特性十分复杂,包括 4 个 JAKs 和 57 个细胞因子

 

JAK1/3 复合物是唯一能够被含有 γ 链的细胞因子受体激活的 JAK 家族复合物,包括白细胞介素(interleukin,IL)-2、4、7、9、15 和 21 等细胞因子,该复合物对淋巴细胞的增殖和体内稳态起到关键作用,因此 JAK1/JAK3 主要与炎症反应激活有关。而 JAK2 是骨髓、红细胞和血小板生成必不可少的因素。干扰素 (interferon,IFN) 家族可激活 JAK1/TYK2 复合物,如 IL-10 家族细胞因子和含有糖蛋白 130(glycoprotein130,gp130)的细胞因子,介导 JAK1/2 和 TYK2 的下游信号通路,IL-6 首先激活 JAK1/TYK2 复合物,再启动 JAK2/TYK2 复合物,因此 TYK2 可能在过敏炎症反应中起作用 3,5,6

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图 5 JAK 以不同的形式组合发挥作用

 

JAK 抑制剂——从 JAK 选择性到选择性阻断的治疗新思路

 

JAK 通路与诸多疾病的关系不断得到研究证实,过度活跃的 JAK 在人类炎症、自身免疫性疾病和骨髓增殖性疾病中均有明确的作用。而 JAK 抑制剂则是以细胞内 JAK-STAT 信号通路为靶点,通过针对细胞因子网络的核心部分影响多种细胞因子的信号传递,从而改善或治疗对应疾病 7

 

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的病理过程涉及到多种细胞因子,这些细胞因子通过不同途径激活 JAK-STAT 信号通路(见图 6)。由于 JAK 蛋白在类风湿关节炎的病理过程中起到的关键作用,JAK 靶向抑制剂首先瞄准了类风湿关节炎的治疗 7,8

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图 6 多种细胞和细胞因子在 RA 的致病中发挥作用

 

然而,这一研发过程并不容易,JAK 通路涉及广泛的人体功能,对相应疾病进行「精准打击」需要通过 JAK 亚型的选择性进行逐步遴选,从实验到临床逐步验证(见图 7)。

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图 7 JAK 的选择性从实验研究到临床应用

 

虽然早于 1990 年研究已发现 JAK-STAT 信号通路,1993 年确定 JAK 激酶是潜在的药物靶点,1994 年以 JAK3 为靶点筛选了 400,000 种分子, 开始寻找先导分子,1997 年合成 1000 种化合类似物帮助优化效能、选择性、溶解度和稳定性,但直至 2012 年美国才批准了首个 JAK 抑制剂用于类风湿关节炎的治疗,即托法替布。(见图 8)

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图 8 托法替布的研究历程

 

JAK 抑制剂——从类风湿关节炎治疗到疾病新领域的应用

 

JAK 抑制剂的疗效和安全性与其选择性密切相关,因此在临床中应选择在满足功效最大化的同时保证由其他 JAK 亚型介导作用最小化的 JAK 抑制剂。JAK 的四个亚型中,JAK2 与炎症的相关性最小,但对 JAK2 的抑制往往会导致血液相关不良反应,包括贫血等 9。因此,在炎症相关疾病治疗中,JAK 抑制剂的选择性应尽量集中于 JAK1/JAK3,同时减少或避免对 JAK2 的抑制。

 

体外全血试验表明,首个上市的 JAK 抑制剂托法替布对 JAK1 和 JAK3 的选择性显著优于 JAK210(图 9),提示托法替布可在保证缓解炎症的同时,有效降低相应不良反应的发生。

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图 9 托法替布对 JAK1 和 JAK3 的选择性优于 JAK2

 

通过选择性抑制不同的 JAK 亚型以及不同的抑制强度,JAK 抑制剂产生差异化的类风湿关节炎相关的细胞因子的抑制作用。研究提示,托法替布通过对 JAK1/JAK3 的抑制作用,可有效抑制干扰素、IL-6、IL-15、IL-21、IL-27 的生成,剂量越大抑制作用越强,且相比其他 JAK 抑制剂其抑制作用也具备一定优势 11-14。(见图 10)

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图 10 不同 JAK 抑制剂抑制细胞因子图谱

 

而 JAK 抑制剂对类风湿关节炎相关的 JAK-依赖性细胞因子信号转导的抑制作用还与血药浓度息息相关,而且基于效力和选择性,JAK 抑制剂之间的 IC50 的值是不同的。一些疗效参数取决于血药浓度高于半抑制浓度(IC50)的时间。非头对头数据显示,以血药浓度高于细胞因子的 IC50 作为有效抑制标准,相比 4 mg QD 或 2 mg QD 的 Baricitinib,10 mg BID 或 5 mg BID 托法替布进行有效抑制的维持时间可能更长 13,15(见图 11)。

 

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图 11 托法替布与 Baricitinib 血药浓度与 IC50 叠加的对比

 

随着研究的不断深入,JAK 抑制剂的研究正在迅速拓展至其他涉及 JAK-STAT 信号通路的疾病,如炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病关节炎等等。(见图 12)

 

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图 12 选择性 JAK 抑制剂拓展到不同疾病领域

 

总结

 

JAK 在许多细胞因子受体介导的信号传导中起到枢纽作用,兼具激活蛋白及下游信号通路及抑制其激活作用的双重功能。JAK 家族有 4 个不同的亚型:JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2,不同亚型只会被特定的细胞因子所激活,从而在相关的生理活动中发挥作用。因这种选择性,可针对特定疾病治疗的 JAK 抑制剂应运而生,首个上市的 JAK 抑制剂托法替布(尚杰®)为其中重要代表。研究提示,托法替布因其对 JAK1 和 JAK3 的相对高度选择性,可有效抑制类风湿关节炎相关细胞因子产生的同时降低 JAK2 相关不良反应的发生。随着研究的深入,JAK 抑制剂也在不断拓展其临床应用的其他可能,为更多患者带来获益。

 

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