评价一个药物的好坏,临床医生最关心两个方面:疗效和安全性。JAK 抑制剂托法替布(尚杰)自上市以来,强效持久的疗效有目共睹,但其安全性如何,大家尚不非常清楚。在 2019 年 8 月 17 日广州召开的《第一届中国 JAK 高峰论坛》中,来自四川大学华西医院的刘毅教授分享了题为《从基础到临床看 JAK 抑制剂的安全性》的报告,从基础到临床,系统全面地向大家介绍了托法替布安全性相关的最新研究进展。

 

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一、托法替布并不影响机体的系统性免疫反应

 

人类基因组中有超过 200 个「细胞因子」,其中 I/II 型细胞因子通过 Janus 激酶-信号转导与转录激活因子(JAK-STAT)信号通路发挥作用。在人体中,JAK 家族含有 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 四个成员,他们以不同的形式组合发挥作用(图 1)。JAK1-JAK3 通过结合 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21 等细胞因子发挥作用,对于维持淋巴细胞增殖和维持稳态是必须的;IL-6 信号途径由 JAK1、JAK2 和 TYK2 介导,与原始 T 细胞分化、T 细胞稳态和炎症相关。JAK2 可调节促红细胞生成素(EPO)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等多种细胞因子相关的信号通路,在红细胞、骨髓细胞和血小板等的生成中发挥重要作用。而 JAK1-TYK2 复合物介导的 I 型干扰素(IFN)先天性抗病毒应答和 JAK1-JAK2 复合物介导的 IFNγ信号通路,在宿主防御中发挥重要作用。托法替布作为首个上市的 JAK 抑制剂,主要通过抑制 JAK1 和 JAK3 发挥功能,对 JAK2 有轻微抑制作用,但对 TYK2 无效,这样可减少不良反应的发生几率。

 

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图 1  JAK-STAT 信号在宿主防御和细胞稳态中发挥的作用

 

那么,临床上使用托法替布治疗后,对机体的各种免疫细胞会有怎样的影响?

 

1. 中性粒细胞

使用托法替布治疗后,部分患者会出现中性粒细胞降低的反应,但随着治疗延长,其数值会在接受治疗的 3 个月后趋于稳定。目前并未观察到有确诊的中性粒细胞绝对数(ANC)<500/mm3 的病例出现。针对这一现象,刘教授在报告中提出,可根据中性粒细胞计数来指导托法替布的应用,当 ANC <1000/mm3,不应开始托法替布治疗;当 ANC <500/mm3,则停止托法替布治疗。同时,中性粒细胞减少与严重感之间无明确相关性。

 

2. T 淋巴细胞

多种调节 T 细胞功能的细胞因子都依赖 JAK 通路发挥作用,抑制 JAK 通路可导致 T 细胞的分化和功能受损,T 细胞功能严重缺陷可导致严重的弥散和内脏感染。使用托法替布治疗后,可观察到 T 细胞瞬间增加,然后逐渐下降。在治疗 5 年后,CD3+T 细胞数量下降 20%,而 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞下降约 28%。同时,可观察到包括带状疱疹、食管念珠菌等在内的机会性感染,通常为轻中度,这与生物制剂类似,可通过常规治疗解决。

 

3. NK 细胞

NK 细胞的严重缺乏可导致疱疹病毒再激活的风险增加,同时与 HPV 感染相关的肛门生殖器癌症、非结核分枝杆菌感染相关。使用托法替布治疗后,NK 细胞可在短期内下降为之前的 35%,之后长期稳定在 73% 左右,功能略有减少。临床研究显示,托法替布治疗后,可观察到带状疱疹病例,但超过 90% 的感染为轻中度,可通过抗病毒治疗解决。同时,没有证据表明 NK 细胞计数低与感染有关。

 

4. B 淋巴细胞

B 细胞严重缺乏可导致包裹生物体的复发性菌血症。使用托法替布治疗后,可观察到一个长期的、大约 3% 的 B 淋巴细胞上升,但目前没有证据表明高 B 细胞计数与感染间的相关性。

 

以上的基础研究结果,可以帮我们更好地理解托法替布对免疫细胞数量和功能的影响。刘毅教授认为,使用托法替布治疗后,对细胞免疫和体液免疫影响不大:CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞数量的变化是渐进和可预测的,且通常是可逆的;NK 细胞和 B 细胞计数也长期处在正常参考范围内。

 

二、临床研究显示,托法替布总体安全性良好

 


托法替布作为首个上市的 JAK 抑制剂,具有良好的安全性记录和迄今最大规模的 RA 临床研究验证,该研究纳入了 7061 例患者,且真实世界托法替布治疗的患者数已超过 11 万。结果显示,使用托法替布治疗后,除带状疱疹(HZ)不良发生率较高之外(带状疱疹为临床可控事件),其他不良事件如严重感染、机会性感染、恶性肿瘤和主要不良心血管事件等的发生率,均在既往 bDMARDs 不良事件发生率范围之内。

 

1. 结核、乙肝发病率与生物制剂相似,预防和监测非常重要

东亚国家结核(TB)和乙型肝炎病毒(HBV)感染率很高,且 RA 患者中带状疱疹发病率约为非 RA 人群的 1.91 倍。如此高背景的发病率,使得患者在使用托法替布治疗期间,增加了机体的感染风险。因此,在使用托法替布治疗过程中,TB、HBV 和带状疱疹复发或再活动的风险监测在东亚地区尤为重要。

 

一项临床试验数据的汇总分析结果显示,IL-6 受体抑制剂托珠单抗治疗 RA 期间结核发病率为 0.08(每 100 患者年)、阿巴西普为 0.09、托法替布为 0.2,TNF 抑制剂为 0.0~0.47。由此可见,在 RA 治疗中,bDMARDs,尤其是 TNF 抑制剂,可增加结核病发病率,而托法替布结核总发病率与生物制剂临床试验报告的范围(0.04~2.5 人*年)相当。因此,患者在开始使用生物制剂或托法替布治疗前需行结核筛查。活动性结核应在开始使用这些药物前进行治疗,而潜在结核感染(LTBI)患者应在开始使用生物制剂或托法替布治疗前至少 1 个月开始预防性治疗。在托法替布临床试验中,研究者将异烟肼用于对 LTBI 患者的预防性治疗,结果证明异烟肼可以有效预防活动性结核。

 

 

我国台湾的一项回顾性研究发现,托法替布治疗的患者中,1.7% 的患者发生了 HBV 再活动。而另外 6 项研究的 meta 分析显示,接受抗 TNF-α治疗的 RA 患者中,HBV 再活动率为 3.3%(95%CI:0.7%~7.5%),远高于托法替布。针对 HBV 的再活动预防,指南建议在接受生物制剂和 JAK 抑制剂治疗 RA 前对患者进行 HBV 感染筛查,同时在治疗期间建议定期监测 HBV  DNA 水平。此外,对多项研究结果的分析研究表明,亚洲 RA 患者在接受托法替布治疗期间带状疱疹的发病率高于其他地区患者(图 2),因此应重点预防和治疗。

 

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图 2 带状疱疹发病的地区分布

 

总之,刘毅教授认为,托法替布治疗 RA 患者的有效性和安全性得到了广泛的研究。现有研究显示,与生物制剂相比,托法替布治疗 RA 期间带状疱疹的发病率略高,但是此类病例通常并不严重,可通过预防和(或)抗病毒治疗得到有效控制。结核和 HBV 再活动的风险也与生物制剂相当。东亚国家(如中国)结核和乙型肝炎的发病率较高,应该在接受托法替布和生物制剂治疗的患者中开展广泛的筛查和管理。

 

2. 不增加成人 RA 心血管事件发生风险

 

由于 JAK 抑制剂托法替布对 JAK2 也有轻微抑制作用,因此对于成人 RA 患者心血管风险的影响需要关注。一项 meta 分析显示,在 25 项随机对照研究中,相比安慰剂,JAK 抑制剂并不增加所有心血管事件风险 (OR = 1.04, 95%CI = 0.61~1.76,P = 0.89)(图 3A、3D)和 RA 相关主要不良心血管事件 (MACEs) 发生风险 (OR = 0.80,95%CI :0.36~1.75,P = 0.57)(图 3B);尽管 JAK 抑制剂有增加血栓栓塞性事件发生风险的趋势,但和安慰剂相比无显著统计学差异(OR = 1.16,95%CI:0.48~2.81, P = 0.74)(图 3C)。

 

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图 3 托法替布对成人 RA 心血管事件风险的影响分析

 

3. 真实世界研究显示,JAK 抑制剂与 bDMARDs 的安全性相似

 

2019 年,一项基于美国类风湿关节炎登记研究的五年结果报告,对托法替布与 bDMARDs 的上市后安全性进行了比较,也是迄今为止第一个对托法替布的长期真实世界数据进行比较分析的研究。结果发现,托法替布相比于 bDMARDs,无论是 MACEs、严重感染事件 (SIEs) 和带状疱疹发生率(图 4A),亦或是静脉血栓栓塞事件 (VTE)、深静脉血栓和肺栓塞发生率(图 4B)都无显著统计学差异,说明托法替布与 bDMARDs 的不良事件发生率相似,总体安全性也较高。

 

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图 4 托法替布与 bDMARDs 不良事件发生率对比

 

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总结

 

刘毅教授从基础到临床,为我们全面介绍了 JAK 抑制剂安全性相关的研究成果。从基础研究来看,托法替布对细胞免疫和体液免疫的影响不大;从临床研究来看,托法替布具有良好的疗效。同时,全球超过 11 万患者年的长期(>9.5 年)安全性数据显示,托法替布不良事件发生率与生物制剂相似。刘教授认为,鉴于托法替布在 RA 治疗中良好的疗效和安全性,为临床医生提供了很好的治疗选择和有效的帮助。