随着 JAK 抑制剂在临床应用和研究的不断深入,类风湿关节炎(RA)的治疗进入小分子靶向治疗时代。日前,在中国医师协会 2019 年风湿免疫科医师分会年会上,四川大学华西医院风湿免疫科赵毅教授发表了题为《「创新通路,全新思路」— 从 RA 免疫病理机制看 JAK-STAT 通路的作用》的演讲,从 JAK-STAT 通路的结构机制出发,介绍了 JAK 抑制剂应用于 RA 治疗的原理,以及托法替布(尚杰)在 RA 的临床应用。

 

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四川大学华西医院风湿免疫科  赵毅教授

 

一、JAK-STAT 通路启发 RA 治疗新思路

 

赵毅教授首先介绍了 RA 的病理机制。RA 是一种系统性的慢性自免疫炎症性疾病,RA 患者表现出疾病症状前,关节的滑膜、软骨处会先出现病理改变。

 

在患者的关节中,可以观察到 T 细胞、B 细胞、树突状细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞聚集、血管生成与滑膜增生等病理征象。赵毅教授指出,在疾病的早期阶段,白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-23、I 型干扰素(IFN)家族、IL-7 等多种细胞因子已参与了疾病的发生发展,并在此过程中扮演了重要的角色。而在患者出现临床症状后,IL-1、IL-6、IFN 等细胞因子仍在继续发挥作用(图 1)。

 

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图 1 RA 病理机制

 

赵毅教授指出,JAK/STAT 信号通路是重要的细胞因子信号转导通路之一。

 

JAK 是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶,其家族含有 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 四个成员,其中 JAK1 对γ-共链细胞因子,IL-6 和 IFN 家族具有重要调控作用,而 TYK2 除了在 I 型 IFN 信号通路外还在 IL-23 和 IL-12 信号通路中起作用。

 

当细胞因子与细胞表面的受体结合后,激活受体偶联的 JAKs,进而使受体磷酸化,并产生出可结合信号转导和转录激活(STAT)蛋白的反应位点,STAT 通过 JAKs 磷酸化后,由磷酸酪氨酸介导 STAT 二聚化,激活的 STAT 二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录,这就是 JAK/STAT 信号通路。

 

所以,阻断 JAK 通路可阻断复杂调控网络中多种关键细胞因子。

 

经过不断探索,针对这一特定通路的 JAK 抑制剂应运而生。JAK 抑制剂可选择性地抑制 JAK 激酶,阻断 JAK/STAT 信号通路,可在 RA 所有阶段发挥作用。首个上市获批应用于治疗 RA 的 JAK 抑制剂托法替布作为重要代表。

 

研究表明,托法替布可抑制 TNF 和 IL-6 及 IL-1β等炎性细胞因子的产生,显著减少炎性细胞浸润和骨吸收。同时,也可抑制多种细胞与细胞因子的活化,缓解炎症、减少关节损伤(图 2)。

 

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图 2 托法替布抑制多种细胞因子的活化

 

JAK 抑制剂对 RA 相关的 JAK-依赖性细胞因子信号转导的抑制作用还与血药浓度息息相关,而且基于效力和选择性,JAK 抑制剂之间的半抑制浓度(IC50)的值是不同的。一些疗效参数取决于血药浓度高于 IC50 的时间。非头对头数据显示,以血药浓度高于细胞因子的 IC50 作为有效抑制标准,相比 4 mg QD 或 2 mg QD 的 Baricitinib,10 mg BID 或 5 mg BID 托法替布进行有效抑制的维持时间可能更长。

 

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图 3 基于效力和选择性,不同的 JAK 抑制剂的 IC50 的值也不同

 

托法替布对于不同 JAK 家族成员的抑制程度略有不同,对 JAK1(IC50 = 3.2nM)和 JAK3(IC50 = 1.6nM)的抑制效率明显高于 JAK2 (IC50 = 4.1nM),而对 TYK2 的抑制效率最低。我们都知道通常 JAK 通常以同源/异源二聚体形式传导活化信号,研究表明托法替布对 JAK1/JAK3 组合形式的二聚体存在有高度选择的抑制效应(IC50 = 56nM),JAK1/JAK2(IC50 = 287nM)次之,但是对 JAK2/JAK2 组合的抑制效应较弱(IC50 = 1377nM)。

 

二、循证医学证据充分,治疗结果:强效持久、快速缓解

 

2017 年,JAK 抑制剂托法替布在中国获批上市,主要用于中度至重度活动性 RA 的治疗。

 

显而易见,托法替布用于治疗 RA 的有效性,早已得到了多项临床研究数据的支持。无论是托法替布单药治疗方案,还是托法替布与甲氨蝶呤(MTX)联合治疗方案,在 RA 患者中均表现出了较好的治疗应答率(图 4),为传统改善病情抗风湿药物(csDMARDs)、MTX、肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂等药物治疗无效的患者提供了另一项有效的治疗选择。

 

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图 4 六项临床研究结果,为托法替布的临床效果提供了循证依据

 

尤其值得注意的是,在 ORAL Solo 与 ORAL Sync 两项研究中,托法替布组在治疗两周后即与对照组产生明显差异,这证实托法替布可快速缓解 RA 患者的疾病症状(图 5)。

 

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图 5 研究证明托法替布快速起效

 

ORAL Scan 和 ORAL Shift 则肯定了 JAK 抑制剂托法替布单药治疗在中重度活动性 RA 患者中的优势,有利于托法替布单药治疗的继续探索。 

 

此外,JAK 抑制剂比生物制剂 DMARDs(bDMARDs)的半衰期较短,因而不会持续抑制细胞因子通路。而且 JAK 抑制剂不会引发抗药物免疫反应,对多种 JAK 依赖性细胞因子信号通路的抑制是部分性和可逆性的。多项研究表明,托法替布的药代动力学稳定不受患者特征、轻度肝功能损害、轻度肾功能损害等疾病状态的影响。托法替布与大多数患者的合并用药,包括 MTX 都无相互作用,无需调整剂量。

 

综上所述,JAK 抑制剂托法替布作为新型口服小分子靶向药物,该类药物的疗效显著优于 csDMARDs,并且规避了 bDMARDs 的诸多缺陷:「口服」而无需「打针」;不会出现抗药物抗体而失效;药代动力学稳定,不受多种内外因的影响等。JAK 抑制剂托法替布成为越来越多医生治疗 RA 的有利武器。

 

三、安全性数据可信赖   9.5 年长期 RCTs 和真实世界研究

 

赵毅教授指出,JAK 抑制剂托法替布的安全性已经在约 6200 例患者(19406 患者年)中得到验证,有超过 9 年的 RCTs 以及长期扩展性研究数据积累,托法替布有迄今为止相对于 csDMARD 或 bDMARDs 最大规模登记研究项目数据库,是一个具有大量安全性数据的 JAK 抑制剂。


值得一提的是,中国类风湿关节炎直报项目(CREDIT)注册数据库包括 5 万余例类风湿关节炎患者与超过 10 万次登记随访,庞大的样本人群如实反映了中国类风湿关节炎的诊疗现状。CREDIT 提示:在第 1、3、6 个月时,托法替布治疗亚组患者在治疗后疾病活动度均显著改善。

 

托法替布作为 JAK 抑制剂领导者,具有良好的安全性记录和长期大规模的 RA 临床研究数据积累。在全球多中心 RA 临床研究中共有超过 7000 例患者使用了托法替布,总药物暴露超过 22000 患者年,其中约 30% 的患者暴露时间>5 年,最长暴露时间>9.5 年。

 

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图 6 托法替布不良事件发生情况

 

来自 CORRONA 的真实世界数据分析提示:经长期临床验证,应用托法替布的患者出现严重感染、结核、恶性肿瘤、心血管事件、消化道穿孔和死亡等不良反应的情况与 bDMARDs 相当。在 Cox 回归分析中,严重感染及带状疱疹的发生与激素使用及高剂量有相关性。长期使用托法替布不会增加不良反应的发生概率,恶性肿瘤、严重感染、带状疱疹等发生率保持稳定。

 

四、专家点评 

 

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四川大学华西医院风湿免疫科主任   刘毅教授(左)

 

值此中国医师协会 2019 年风湿免疫科医师分会年会召开,四川大学华西医院风湿免疫科主任刘毅教授对此次大会给予高度评价,认为这是一场规模大、规格高、学术成果丰硕的盛宴。

 

刘毅教授特别提到,中国医师协会张雁灵会长莅临现场,给予分会「四个好」的高度赞誉——「风湿免疫科医师分会,第一服务意识好,尤其是面向基层的服务意识强;第二临床治疗规范工作做得好;第三积极开展公益行事业,提高风湿病诊疗服务的覆盖率;第四协助国家,共同推进了风湿免疫科事业发展。」这是中国医师协会对风湿免疫科医师分会各项工作开展的极大肯定。

 

其次,经过赵毅教授的讲解,作为首个治疗 RA 的小分子靶向药物,JAK 抑制剂托法替布表现确实可圈可点。

 

刘毅教授认为,在 RA 治疗有效性上,托法替布强效持久、持续改善众多类型 RA 患者的病情和治疗体验,得到了广泛的临床研究和循证医学证据支持;在 RA 治疗安全性上,托法替布具有良好的安全性记录和迄今最大规模的 RA 临床研究验证;此外,JAK 抑制剂托法替布作为新型口服小分子靶向药物,有其独特的优越性。鉴于这些优势,刘毅教授相信,JAK 抑制剂托法替布能为临床医生提供很好的治疗选择和有效的帮助。

 

最后,刘毅教授表示,风湿性疾病作为逐渐被重视的慢病,患病率呈明显上升趋势。在我国,风湿性疾病的患病率仅次于循环系统疾病和内分泌代谢性疾病,位列第三。

 

随着我国人均寿命的延长和人口老年化加剧,预期风湿性疾病的患病率还会进一步增高。加之我国处于医改的新形势下,所以,重视和探索「价值化导向」的风湿免疫病慢病管理势在必行。

 

既要为患者延缓病情进展、防治并发症、降低伤残率、延长寿命、提高生命质量、保留或恢复社会功能;也要争取慢病管理的医保覆盖,使医院和从业人员有积极性参与慢病管理,更好地从改善医疗服务水平、提升患者满意度的高度,积极探索和不断创新慢病管理的服务模式,最大程度地改善风湿病患者的长期预后和生存质量。

 

这是为患者减轻痛苦、实现康复和回归社会的必经之路,也是提升风湿性疾病医疗服务水平的重要抓手,更是在我国医改新形势下学科建设和发展的重要内容。

 

参考文献:

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