前言

 

辉瑞公司于纽约时间 6 月 12 日宣布,在中至重度活动性类风湿关节炎成年患者中展开的 3b/4 期临床试验 ORAL Shift 研究取得阳性结果。48 周试验周期结束后,以疾病活动度评分 [DAS28-4(ESR)] 作为主要终点,JAK 抑制剂托法替布缓释剂 11 mg QD 单药治疗的疗效不劣于该药联合甲氨蝶呤治疗。

 

ORAL Shift 研究是目前唯一一项针对中至重度活动性类风湿关节炎成年患者经托法替布联合甲氨蝶呤治疗达到低疾病活动度后,证实托法替布单药疗效不劣于联合治疗的研究。具体研究结果将于 6 月 15 号西班牙马德里召开的 2019 欧洲抗风湿病联盟(EULAR)年会上公布。

 

logo.png

 

一、ORAL Shift 研究如何开展?

 

ORAL Shift 是一项为期 12 个月的随机、双盲、安慰剂对照、非劣效性的甲氨蝶呤停药研究,研究对象为 694 例对甲氨蝶呤单药治疗反应不佳的中至重度类风湿关节炎患者。在导入期,所有患者都接受了开放标签的托法替布缓释剂 11 mg QD+甲氨蝶呤(根据患者之前的稳定用药剂量)治疗。

 

24 周时,530 例患者经 CDAI(临床疾病活动度指数)评估达到了低疾病活动度,并被随机分入 24 周的双盲安慰剂对照甲氨蝶呤停药期,整个研究共持续 48 周。主要疗效终点为两个治疗组间 DAS28-4(ESR) 评分的差异,在 24 周随机分组时及 48 周研究结束时分别评估 DAS28-4(ESR) 评分的变化。在双盲期,受试者被 1:1 随机分入托法替布缓释剂单药+安慰剂治疗组(n = 264)或托法替布缓释剂+甲氨蝶呤联合治疗组(n = 266)。

 

二、托法替布单药疗效不劣于联合用药

 

从主要疗效分析来看,24 周时经 CDAI 评估为低疾病活动度的患者随机进入甲氨蝶呤停药期,24~48 周托法替布缓释剂单药治疗组和托法替布缓释剂+甲氨蝶呤治疗组的 DAS28-4(ESR) 评分的最小二乘法(LS)差异为 0.33 和 0.03(LS 平均差异 = 0.3; 95% CI, 0.12-0.48; 非劣效性 p<0.0005)。初步分析显示,48 周时托法替布缓释剂 11 mg QD 非劣效于托法替布缓释剂 11 mg+甲氨蝶呤。

 

ORAL Shift 研究中的托法替布作为第一个被批准治疗类风湿关节炎的 JAK 抑制剂进入临床,由于其口服方式的便易性,同样可以作为二线药物使用。它可作用于 JAK 通路,阻断细胞内与中重度活动性类风湿关节炎炎症相关的信号传导,为医生和倾向于使用口服治疗方案的患者提供了一个新的选择。

 

随着 ORAL Shift 研究结果的公布,中重度活动性类风湿关节炎患者的治疗有了新思路,患者有可能摆脱甲氨蝶呤的不良反应并保持更满意的治疗效果。

 

三、托法替布将满足更大的治疗需求

 

甲氨蝶呤是类风湿关节炎患者的基础治疗药物,但较为广泛和严重的副作用大大限制了它的临床应用。近年来,生物制剂领域发展迅速,备受患者关注。然而,生物制剂需要与甲氨蝶呤联合使用才能达到理想疗效,单药治疗效果并不优于甲氨蝶呤。

 

临床上,部分患者由于无法耐受甲氨蝶呤可导致的感染及消化系统不良反应,没有足剂量服用甲氨蝶呤,甚至停用甲氨蝶呤而单用生物制剂,这是非常错误的做法。可见,生物制剂并不完美,依然留下了很大的未被满足的治疗需求。

 

ORAL Shift 研究正是对这一临床未满足的需求进行了试验与验证。研究成功证实,疗效不依赖于甲氨蝶呤的新型靶向药物 JAK 抑制剂托法替布为类风湿关节炎患者提供了新的选择。

 

正如美国得克萨斯州大都会临床研究中心的斯坦利·科恩博士的评论:「ORAL Shift 研究提供了关于托法替布缓释剂作为停用甲氨蝶呤后单药治疗的重要信息,这对于那些不能或不愿使用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者来说非常有意义。从临床角度来看,这些数据可以帮助医生指导恰当的患者合理停用甲氨蝶呤。」

 

注:托法替布 11 mg QD 治疗方案尚未在中国获批。

 

参考资料

[1]https://press.pfizer.com/press-release/pfizer-announces-results-xeljanz-xr-tofacitinib-oral-shift-study-first-phase-3b4-study