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Cell:揭示细胞破坏受损线粒体机制
时间:2017-07-27 16:28:10

在一项新的研究中,来自美国德州大学西南医学中心的研究人员发现细胞用来发现和破坏线粒体的机制,其中当线粒体遭受损伤时,它可能导致遗传问题、癌症、神经退行性疾病、炎性疾病和衰老。相关研究结果于 2016 年 12 月 22 日在线发表在 Cell 期刊上,论文标题为「Prohibitin 2 Is an Inner Mitochondrial Membrane Mitophagy Receptor」。

论文通信作者、德州大学西南医学中心自噬研究中心主任 Beth Levine 博士说,理解这个过程如何发挥作用可能潜在地导致人们开发出阻止某些疾病和甚至衰老的一些方面的新疗法。该自噬研究中心研究一种被称作自噬的过程---细胞自我处理受损的或不需要的组分。 

线粒体经常被称为细胞的能量工厂:在细胞内将糖等化合物转化为细胞能够使用的能量。德州大学西南医学中心内科助理教授 Yongjie Wei 博士说,但是线粒体也有不好的一面:鉴于它们的高能量功能,当它们遭受损伤时,它们释放被称作活性氧的毒性化学物到细胞的其他部分。 

Levine 博士说,「通过自噬清除受损的线粒体(该过程被称作线粒体自噬)对细胞健康是非常重要的。」 

Levine 博士解释道,迄今为止,科学家们着重关注线粒体外膜上发现的蛋白「标记(tag)」---特别是附着这些标记的蛋白 Parkin---来解释细胞的自噬体如何靶向患病的线粒体。自噬体是双膜囊泡,含有自噬过程中被降解的细胞材料。

但是在这项新的研究中,研究人员通过研究人细胞和小鼠细胞,发现在线粒体内膜上的一种受体实际上在指导这些自噬体达到它们的「猎物」中发挥着更加重要的作用。 

他们发现蛋白 PHB2(prohibitin 2, 抑制素-2)停留在线粒体内膜上,但是当患病的线粒体外膜破裂时,会暴露出来。一旦线粒体外膜破裂发生时,像一名守望者那样停留在自噬体外侧的蛋白 LC3 就被 PHB2 招募。 

蛋白随后附着到 PHB2 上,自噬体就携带者它的命运已被确定的「货物」到溶酶体---细胞内发现的另一种细胞器---中,而溶酶体就像一种微型的胃部那样发挥作用,利用酶降解细胞废弃物。 Levine 博士说,这项研究发现 PHB2 在靶向线粒体进行自噬降解中起着至关重要的作用。 

然而,她说,之前的研究将 PHB2 的存在与阻止癌症、老化效应、神经退化和炎症相关联在一起。因此,考虑到这些有益的健康影响,PHB2 的一项关键作用是协助细胞清除受损的促进这些疾病过程产生的线粒体是说得通的。 

Levine 博士说,「通过理解细胞如何清除受损的促进癌症、神经退行性疾病和衰老产生的线粒体,我们可能能够开发出阻止这些疾病过程的疗法。」 

这项研究也发现在发育的胚胎中,PHB2 是常规地清除父本线粒体 DNA 所必需的,从而仅留下母本的线粒体 DNA。论文共同第一作者、德州大学西南医学中心博士后研究员 Wei-Chung "Daniel" Chiang 博士说,这项研究是在蛔虫中完成的,但是最近的利用模式小鼠开展的一项研究表明线粒体自噬也被用来清除哺乳动物胚胎中的父本线粒体。 

Levine 博士说,通常,仅仅母本线粒体 DNA 被传递到后代中。由于未知的原因,父本线粒体 DNA 持续存在表明后代存在遗传或健康问题。 在另一项发现中,这项研究证实尽管研究人员更大地关注蛋白 Parkin 在促进自噬中所起的作用,但是 PHB2 是 Parkin 发挥作用所必需的。 

参考文献: Wei Y, Chiang W C, Jr S R, et al. Prohibitin 2 Is an Inner Mitochondrial Membrane Mitophagy Receptor[J]. Cell, 2017, 168(1-2):224