本期Current Awareness CRRT 推荐 3 篇内容。
推荐一：脓毒症急性肾损伤 CRRT，人间正道 or 旁门左道？
最新研究显示，ICU 中近一半脓毒症患者合并急性肾损伤（AKI），其中 15-20% 需要肾脏替代治疗（RRT）。
对于脓毒症 AKI 患者，RRT 不仅是针对严重 AKI 的肾脏支持手段，同时也通过清除炎症介质治疗脓毒症；但也有部分学者并不认同这一观点，那么 CRRT 治疗脓毒症 AKI 究竟是人间正道还是旁门左道？且听 BMC 杂志副主编 Ricci 教授怎么说：
脓毒症 AKI 发病机制和 CRRT 原理
不同于单纯 AKI 时肾血流灌注减少，脓毒症 AKI 源于肾脏血流重分布及毒素。毒素引起炎症介质释放，其中，中分子量炎症介质通过肾小球滤过后到达肾小管，进而损伤肾小管。（相关阅读：脓毒症急性肾损伤，你确定理解其中的机制吗？）。
因此，RRT 可通过清除炎症介质减少到达肾小管的炎症介质数量，从而保护肾功能，而非在少尿或无尿时替代肾功能。
脓毒症 AKI 的 RRT 介入时机
关于脓毒症 AKI 的 RRT 介入时机，国际上尚未达成一致意见，几项大型多中心随机对照研究得出的结果不尽相同。
目前普遍接受的 RRT 指征为严重 AKI，但脓毒症患者常在 AKI 早期即合并液体过负荷、电解质、酸碱平衡紊乱及过量炎症介质释放，这些因素可能导致肾损伤进一步加重，同时降低肾功能恢复几率。早期 RRT 可减轻液体过负荷和器官损伤，以期控制机体对感染的过度应答，当然，这也会让患者暴露于体外循环治疗带来的可能风险中，例如抗凝。
脓毒症 AKI RRT 治疗剂量
脓毒症 AKI RRT 剂量存在争议，各项研究结果不一。目前 KDIGO 指南推荐达成剂量 20-25 ml/kg/h，相应处方剂量为 30-35 ml/kg/h。
十余年前，Ronco 教授针对 RRT 剂量的首个研究认为，采用高通量滤器 35-45 ml/kg/h 剂量可降低患者死亡率；但随后的多项 RCT 均得到了阴性结果。究其原因，可能高容量血液滤过在清除炎症介质的同时增加了抗生素清除，因此在治疗期间密切监测血药浓度，及时调整药物剂量更为重要。
脓毒症 AKI RRT 特殊膜材
高容量 RRT 对脓毒症疗效不尽如人意，近年来陆续出现针对脓毒症的特殊膜材的滤器：
1）高截留滤器：
采用「扩大」滤器孔径的方式以透析方式清除分子量为 20-60kDa 的炎症介质。遗憾的是研究发现高截留膜对脓毒症患者血流动力学状态及死亡率并无改善，甚至不能降低患者炎症介质水平（相关阅读：研究折戟，高截留 CRRT 还有未来吗？）。
2）双重血浆滤过吸附（CPFA）：
血浆分离器分离出血浆后先经过合成树脂材料吸附炎症介质，再经过滤器行肾脏替代治疗。但同样遗憾的是，首次 RCT 并未发现 CPFA 能够改善死亡率；二期研究甚至发现 CPFA 组死亡率更高，因而提前终止。
3）新型膜材：
将脓毒症和肾脏替代 / 支持治疗合而为一，通常是具有更强中大分子溶质清除率的超高通量膜材，同时还特别具有更高的吸附能力，如 AN69、AN69ST。研究发现 AN69ST 对 HMGB1 蛋白的清除率最高。
新近出现的 AN69 系列迭代产品 oXiris 更可同时吸附内毒素和炎症介质，且不易凝血。通过吸附清除炎症介质 / 内毒素来辅助治疗脓毒症、脓毒症休克及脓毒症 AKI 是目前和未来临床研究关注的热点。
总结
人间正道是沧桑。CRRT 在争议和变革中蓬勃发展，已在越来越多的领域造福患者。我们期待在脓毒症 RRT 治疗领域能够产生更多研究证据，为生命创造更多奇迹。
【文献来源：Curr Opin Crit Care. 2018 Dec;24(6):483-492.】
推荐二：EUPHRATES 事后再分析：清除内毒素能改善脓毒症患者预后吗？
2018 年 10 月，JAMA 杂志发表的广受关注的 EUPHRATES 研究结果 —— 在常规治疗基础上，应用具有内毒素吸附功能的多粘菌素 B 吸附柱（PMX）进行 2 次、每次约 2 h 的血液灌流治疗，并不能改善脓毒症休克且内毒素活性测定（EAA）>0.6 患者的 28 天死亡率。
该大型 RCT 研究的结果令大家对清除内毒素治疗的临床获益产生质疑。但紧接着 11 月份在 Intensive Care Med 杂志上发表了该研究的事后再分析，令大家对内毒素清除治疗的理解更深入一步，且再次看到了希望。
该事后分析选择了 194 名基线 EAA 水平介于 0.6 到 0.89 的患者亚组。在校正基线 APACHE II 评分及平均动脉压（MAP）后，PMX 组相比对照组（Sham group），主要终点指标 28 天死亡率可显著降低 10.7%（P = 0.047）。其它终点，包括 90 天死亡率、MAP、脱离呼吸机天数方面也显示出统计学差异。
表：0.6<EAA<0.9 亚组人群主要和次要终点比较结果
该结果提示，脓毒症休克患者体内内毒素的负荷水平会影响 PMX 治疗对结局的影响。当内毒素负荷在一定范围内（0.6<EAA<0.9），PMX 清除能力可以带来临床获益。但内毒素负荷过高时（EAA>0.9 约相当于 >4000pg/ml 的内毒素含量），常规 PMX 治疗可能对内毒素的清除有限，因而难以带来实际的获益。
值得进一步探讨的是，尽管在这部分亚组人群中显示出 PMX 清除内毒素治疗的获益，但治疗前后 血液中的 EAA 水平在两组均没有显著差异（见上方表格）。研究者分析其原因可能比较复杂，目前还难以完全解释。可能的原因是内毒素在血液和组织间可以互相移动，在 PMX 进行内毒素清除过程中可能存在组织向血液的转移。
笔者延伸分析：该分析结果提示，针对脓毒症休克患者应个体化选择合适的人群，才能更好地从内毒素清除治疗中获益。此外本研究也提示，即使检测血液中 EAA 水平可以作为起始内毒素清除治疗的参考指标，目前也并不能作为评价清除治疗效果的良好指标，临床上可能更需要关注血流动力学、器官功能改善等其他指标。
【文献来源：Intensive Care Med. 2018, 44(12):2205-2212.】
推荐三：RRT 被滥用？你可能没听过「辛普森悖论」
近 20 年来，肾脏替代治疗（RRT）在急重症患者中的应用逐渐增多，尤其是脓毒症患者。积极的 RRT 介入可能改善患者生存，但也可能导致不必要的治疗并增加医疗费用。对此，来自美国密歇根大学的研究者设计了一项回顾性队列研究，探索 RRT 的使用率是否与脓毒症患者的临床结局相关，其结果发表于 Crit Care Med 杂志。
研究者从 2011 年的美国住院患者样本（NIS）数据库中筛选了来自 440 家医院的 293,899 例脓毒症合并急性肾损伤（AKI）的患者数据，其中 18,885 例（6.4%）接受了 RRT 治疗。不同医院对脓毒症 AKI 患者的 RRT 使用率差异很大，从 1.7% 至 13.4% 不等。
研究者通过 Spearman 相关系数检验发现，医院 RRT 使用率与院内死亡率并无显著相关性，在 RRT 使用率更高的医院，患者的生存率并未随之增加；但另一方面，RRT 应用的增加却带来了治疗费用的明显升高。由此研究者认为 RRT 可能存在「过度」使用，比如，非绝对指征的患者接受了不必要的 RRT 治疗。
文章看到这，RRT「滥用」的罪责似乎已经板上钉钉，不过机（wú）智（liáo）的小编想起了最近学到的一个统计学词汇——「辛普森悖论」，对此，维基百科解释如下：
不过看了上面的解释，很多小伙伴可能还是丈二和尚摸不着头脑。那么，就让我们做一个简单的模拟假设进行说明：
假设有 A、B 两家医院，每年均各自收治 1,000 例脓毒症 AKI 患者，A 医院的 RRT 使用率为 15%，B 医院的 RRT 使用率为 5%，两家医院中脓毒症 AKI 的院内死亡率均为 20%。看到这样的数据，我们很容易得出一个结论，A 医院更高的 RRT 使用率并未带来更好的患者生存率。
但是当我们依据是否 RRT 对所有病例进行分组，并假设其患者结局如下方表格，神奇的现象发生了，无论 RRT 组抑或未 RRT 组，A 医院的患者死亡率均低于 B 医院。整体对比中并无优势的 A 医院在两个分组比较中均占优，这一现象即为典型的「辛普森悖论」。
导致「辛普森悖论」需要满足一些前提条件，比如分组数据量差异很大、存在潜在影响因素等，例如上面的假设，或许 A 医院本身综合救治水平更高，抑或在 RRT 的患者选择、启动时机、模式应用等方面较 B 医院更为合理，从而取得了更理想的治疗效果，这些因素都可能对分组对比结果产生潜在影响。
因此，如果我们在接受 RRT 治疗的患者中再根据 RRT 模式进行分组，并假设其治疗结局如下表所示，结论似乎又发生了反转……
当然，回到研究本身，研究者采用了复杂的统计学分析并进行了多项影响因素的校正。不过研究者也坦言，由于 NIS 数据库本身的缺陷，比如未区分 RRT 模式、未记录 RRT 治疗次数等，仍然可能导致研究结果产生偏倚。因此，此文的结论还需要更进一步的研究进行验证，以避免类似「辛普森悖论」现象的产生。