近期，一篇 SHIFT 研究的中国亚组数据分析被发表于《中华心血管病杂志》上，该研究结果肯定了选择性窦房结 If 电流抑制剂盐酸伊伐布雷定在治疗中国慢性心力衰竭患者中的有效性及安全性，值得重视的同时，也引发了一些有关心衰治疗领域的思考。
多年来，心血管疾病患者的心率管理一直是临床热点问题。心率增快是心血管疾病患者一个危险指标，长期心率增快，患者预后不良的风险增加。但由于一直缺乏确切证据即随机对照临床试验 (RCT) 的证据，证实降低心率本身可改善心血管疾病患者临床预后（降低全因死亡率和/或心血管死亡率），因此在各国心血管疾病指南中尚未明确提出有关心率管理的建议。
在揭开心率和心血管病防治的关系上，SHIFT 研究走出了重要的一步，它首次证实单纯降低心率对心力衰竭患者有益，意味着心率增快不仅是心衰患者一个危险指标，也是其危险因素，降低心力衰竭患者的静息心率应成为不可或缺的治疗举措。这一结果在开篇提到的中国亚组研究中也同样得到证实。
SHIFT 研究中国亚组分析，共入选 225 例心率 ≥ 75 次/min 的慢性心力衰竭患者，病例数量并不多，但研究实施质量高：全组无 1 例失访，患者接受优化的基础药物治疗，血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂 (ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂的使用率分别为 79.6%、83% 和 62%，不亚于其他欧美国家的入选患者，远高于国内最大样本量的以三级医院为主的注册登记研究 (CHINA－HF) 所反映的真实世界的状况；大样本临床研究的亚组分析由于样本量较小很难获得有统计学意义的阳性结果，但只要其结果和整体研究的阳性结果呈一致性趋势，即能判定为具有临床意义。
SHIFT 研究中国亚组治疗人群主要复合终点发生率与安慰剂组相比，呈阳性结果，次级终点以及在不同年龄、病因、性别、心功能状态等的亚组分析也获得阳性结果，明确表明中国亚组人群的结果和整体人群一致。因此，中国亚组分析证实：「伊伐布雷定减慢心率的治疗作用可改善中国慢性心力衰竭患者临床预后和心功能，且不伴有明显不良反应」。
SHIFT 研究及其中国亚组分析的结果意义重大。一是证实伊伐布雷定可以成为 ACEI/ARB、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂之后，又一个改善心力衰竭预后的药物。二是证实中国心力衰竭人群应用伊伐布雷定同样有效。三是改变了慢性心力衰竭药物治疗的基本理念。近 20～30 年传统的理念为应用神经内分泌阻滞剂药物治疗慢性心力衰竭，以延缓和逆转心力衰竭的心肌重构。而伊伐布雷定并不属于此类药物，表明降低心率在心力衰竭防治中同样有着重要的意义。
现阶段，中欧美各国心力衰竭指南均依据 SHIFT 研究结果推荐伊伐布雷定用于慢性稳定性射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF) 患者。适应证可概括为 2 条，一是在已应用 ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂后仍有症状、窦律、心率 ≥ 75 次/min、左心室射血分数 (LVEF) 降低的患者。二是不能耐受β受体阻滞剂的患者，可用伊伐布雷定替代β受体阻滞剂。随着研究的深入，伊伐布雷定的适用人群有可能扩大。
HFrEF 的患者依据临床状况和风险程度至少可以分为 3 种类型：(1) 急性心力衰竭，包括初发的急性心力衰竭和急性失代偿性慢性心力衰竭，常需住院处理，属极高危的心力衰竭人群。(2) 出院至 3 个月，可称为心力衰竭易损期，是心力衰竭的高危人群。(3) 此后至病情稳定的患者，为慢性稳定性心力衰竭。SHIFT 研究入选的均为用药至少 3 个月、病情较稳定而不再增加药物剂量的患者，故属于第 3 种类型，这也是上面所提的目前各国心力衰竭指南和药品说明书推荐的主要适用人群。
其他两种心力衰竭类型尤其易损期患者未来是否可应用伊伐布雷定？对此，SHIFT 研究中国亚组数据分析的作者进行了探索性的讨论。这两类患者和稳定性心力衰竭患者的主要差异在于病情很不稳定。
由于心衰本身是一种长期持续进展的疾病，在疾病进程中的各个阶段并没有明确的界限，当患者处于急性心衰阶段时，病情危重，死亡率极高，短期的血流动力学状态恶化，患者主要表现为呼吸困难（甚至端坐呼吸）、肺水肿等，此时心率增快是心脏最易迅速动员的一种代偿机制，通过代偿机制加快心率可提高心排血量，增加冠状动脉的血流量，以维持脏器及代谢需求。心衰急性发作缓解之后，患者逐渐进入慢性心衰早期的易损期阶段，临床特点之一就是心功能差和心率偏快，此时持续的心率增快会导致心肌收缩力下降、心脏舒张期缩短、肺淤血加重、心肌供血减少、耗氧增加，进而加速心肌重构进一步导致心衰恶化。
与此同时，一项临床研究还发现心率增快 (>80 次/min) 是患者死亡风险的独立预测指标。这就为易损期患者的处理提供了新思路：在传统的处理如积极控制心力衰竭的病因和诱因、应用可改善预后的药物、消除液体潴留、稳定血液动力学状态、矫正各种合并症等手段的基础上，显然也应重视患者的心率管理。
临床中通常应用β受体阻滞剂管理易损期患者心率，但在临床实践中，由于β受体阻滞剂的负性肌力作用，药物剂量上调存在问题限制其应用。此时在小剂量β受体阻滞剂基础上联合伊伐布雷定可发挥协同作用，降低心率的同时改善心功能。这与伊伐布雷定的药理作用和临床功效相关。该药降低心率从而减轻心肌耗氧量和心脏的负荷，有利于衰竭心脏的心肌储备能力的恢复，这样的有益作用与β受体阻滞剂相仿。但该药减慢心率使心室舒张期延长，回心血量增加，从而增加了心脏的每搏搏出量，而每分钟心搏量与用药前相比大致持平，亦即对心力衰竭患者即刻和长期的心功能并无不利影响，此种状况恰可区别于β受体阻滞剂。伊伐布雷定的这些作用特点决定了该药在理论上应用于易损期不会有不良的血液动力学影响，不会加重和诱发心力衰竭。
如前所述，在心力衰竭领域中伊伐布雷定未来扩大适应证和适用人群完全有可能。中国和美国批准的应用人群仅限于心力衰竭，欧洲还批准该药用于冠心病。2016 年欧洲心力衰竭指南中也将该药推荐应用于心力衰竭伴心绞痛患者，即作为应用β受体阻滞剂后仍不能控制心绞痛时应首先加用的药物。未来在心力衰竭之外的其他心血管病和非心血管原因的疾病中应用，也是可以期待的。当然，所有这一切均应基于坚实的研究和证据。中国和其他国家都处于同一起跑线上。积极探索问题不仅是提升我国心血管防治水平的需要，也是我们走向世界，为全球心血管事业做出贡献的重要机遇。
文章作者：黄峻（南京医科大学第一附属医院）
摘自：《中华心血管病杂志》, 2017,45(03): 179-181
