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涨姿势:HPV 疫苗缘何能防宫颈癌
 
言及宫颈癌和人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)的轶事,或许人人都能说起两三件。2003年,一代芳华梅艳芳因宫颈癌香消玉殒;2008年,德国科学家 Harald zur Hausen 因发现 HPV 致宫颈癌而被授予诺贝尔生理学或医学奖……作为癌症与病毒界的「网红」,人类在与其斗争的努力中,愈发明了其内在深入的机制。

图 1. 因发现 HPV 致宫颈癌而被授予诺贝尔生理学或医学奖的德国科学家 Harald zur Hausen.(来源:bestontop10.blogspot.com.br)

HPV 病毒的进攻模式——隐蔽、渐进、缓战

宫颈癌的形成并非一朝一夕、一蹴而就。自初始感染 HPV 直至进展为宫颈浸润癌的漫长过程中,高危型 HPV 基因组整合进入正常细胞 DNA,所编码的致癌蛋白 E6、E7 担当起引发并维持宫颈上皮细胞恶变的「职责」,使宫颈上皮细胞发生一系列免疫学、遗传学及表观遗传学等方面的改变,包括 T 细胞免疫的损害、抑癌基因的甲基化、染色体的不稳定和非整倍性、PIK3CA 基因突变等,病变不断累积,进而导致细胞转化 1-3。而因 HPV 对皮肤和粘膜上皮具有高亲嗜性,感染局限,病毒分子难以进入血液或淋巴,不引起炎症、病毒血症、宿主细胞裂解或坏死等免疫应答,病变从而得以在几无症状、悄无声息的状态下不断发展 4
 
宫颈上皮由阴道部鳞状上皮和颈管柱状上皮组成,二者的交接部被称为转化区或鳞-柱交接,于青春期后在雌激素的作用下形成。转化区的未成熟鳞状上皮代谢活跃,最易在 HPV 等刺激下,发生细胞异常增生、分化不良、细胞核异常、有丝分裂增加等,进而形成子宫颈上皮内瘤变(cervical epithelial neoplasia,CIN)。大部分低级别 CIN 可自然消退,但高级别 CIN(CIN2/3)具有癌变潜能,可突破上皮下基底膜,浸润间质,由原位癌、微小浸润癌逐步发展为浸润癌,故被视为癌前病变 5
 

图 2. HPV 感染宫颈黏膜上皮的过程 6

这一过程中,其他发病相关因素诸如吸烟、长期使用口服避孕药、多产、同时感染单纯疱疹病毒 2 型(HSV-2)或人类免疫缺陷病毒(HIV)等,将起到煽风点火、推波助澜的作用,增大 HPV 持续感染和宫颈组织恶变的风险 1

HPV 疫苗的免疫防护——更快、更高、更强

在目前已知的 200 余种 HPV 亚型中,并非所有亚型都穷凶恶极、引发癌变。16/18/45/33/31/52/58 型等十余种高危型(致癌型)HPV 被发现存在于几乎所有高级别 CIN 和宫颈癌组织中,并以 HPV 16/18 型最为猖獗 7。我国的一项多中心研究更显示,约 85% 的宫颈鳞癌(主要的宫颈癌病理类型)与 HPV 16/18 型感染相关 8
 
HPV 疫苗正是通过阻断 HPV 感染来预防宫颈癌的发生。1991 年,中国科学家周健和澳大利亚科学家 Ian Frazer 成功合成 HPV 病毒样颗粒(virus-like particles,VLPs),奠定了疫苗研制的基础。VLP 具有持久的强免疫原性,将 HPV 主要衣壳蛋白 L1 基因过表达于酵母等微生物,并与 VLP 结合,则能够模拟天然病毒刺激人体产生高水平的针对特定亚型 HPV 的中和性抗体 4。而疫苗本身不含病毒 DNA,因此不具有感染性 7
 
肌肉注射 HPV 疫苗后,机体随即产生迅速、强效的免疫应答与持久的免疫记忆。以三剂方案为例,接种第三剂后,体内抗体滴度达到峰值,此后逐渐降低,并维持在约 10 倍高于自然感染状态的平台水平;同时,骨髓中的浆细胞将持续产生 IgG 抗体,提供远期保护。如此强而久的免疫应答,使得 HPV 疫苗能够实现针对高级别 CIN 和宫颈原位腺癌(AIS)几乎 100% 的临床保护效力 4, 9
 
十年的全球应用经验与一系列大型临床研究表明,目前二价、四价和九价 HPV 疫苗均具备优越的安全性和有效性 6。进入中国市场后,定为我国女性的宫颈健康保护现状产生重大的积极影响。
 

作者:叶新红 副主任医师  复旦大学附属妇产科医院 

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参考文献:

1、   Small W Jr, Bacon MA, Bajaj A, et al. Cervical Cancer: A Global Health Crisis. Cancer. 2017, 123(13): 2404-2412.
2、   van der Burg SH, Melief CJ. Therapeutic vaccination against human papilloma virus induced malignancies. Curr Opin Immunol. 2011, 23(2): 252-257.
3、   Wilting SM, Steenbergen RDM. Molecular events leading to HPV-induced high grade neoplasia. Papillomavirus Res. 2016, 2:85-88.
4、   Mariani L, Venuti A. HPV vaccine: an overview of immune response, clinical protection, and new approaches for the future. J Transl Med. 2010, 8: 105.
5、   妇产科学 第 8 版. 人民卫生出版社.
6、   Berman TA, Schiller JT. Human papillomavirus in cervical cancer and oropharyngeal cancer: One cause, two diseases. Cancer. 2017, 123(12): 2219-2229.
7、   World Health Organization (WHO). Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017. Wkly Epidemiol Rec. 2017, 92(19): 241–268.
8、   Chen W, Zhang X, Molijn A, et al. Human papillomavirus type-distribution in cervical cancer in China: the importance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control. 2009, 20(9): 1705-1713.
9、   Stanley M. Potential mechanisms for HPV vaccine-induced long-term protection. Gynecol Oncol. 2010, 118(1 Suppl): S2-7.

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