Current Awareness--HD 专刊本期重点推荐 4 篇文章：第一篇和第二篇是美国学者分析的两个病例，分别阐述了透析液钾离子、钠离子在处方制定时需考虑的诸多因素。第三篇是中国研究者的一篇荟萃分析，探究血磷水平与慢性肾病进展与预后的关系。第四篇是比利时研究者关于 Xa 因子拮抗剂-利伐沙班在血透患者中的剂量研究。
推荐一：血透患者猝死的影响因素有哪些？
Dialysate and Serum Potassium in Hemodialysis.
病例简介:
非洲裔男性，68 岁，高血压肾病合并终末期肾衰，血透治疗 2 年。
治疗处方：透析器 F200，透析时间 3.5 h，透析液钾浓度 2mEq/L（K2），钙浓度 2.5mEq/L，碳酸氢钠浓度 39mEq/L（另含 8mEq/L 醋酸，总缓冲碱 47mEq/L），透析间期体重增长为 4~4.2 kg，超滤率～15 mL/kg/h，干体重设 77 kg。
既往病史记录：左室肥大并舒张性心力衰竭，自开始透析后已控制心衰。
近期情况：近 2-3 周因牙痛进食减少，并准备一项全面的牙科检查。
近一月实验室检查：Kt/V1.5，Hb10.7 g/dL，透前血钾 4.2mEq/L，碳酸氢钠 27mEq/L，血钙 8.9mEq/L。
事件记录：周一常规血透时发生心脏骤停（透析后半程），心肺复苏抢救无效死亡。
药物使用：西那卡塞 30 mg/睡前；醋酸钙 3 片/随餐；硝苯地平 90 mg/睡前；奥美拉唑 20 mg/每日；近期遵牙医医嘱，服用阿奇霉素。
病例分析:
透析人群猝死发生率是普通人群的 25-49 倍，透析人群通常合并心脏器质性病变，如冠状动脉疾病、冠状动脉钙化、左室肥大，而且透析人群中合并心脏电生理异常并不少见，有研究表明透析人群中一半以上的病人 QTc 延长，QTc 与全因死亡事件和心血管死亡风险升高相关，而 HD 人群中往往合并一些导致猝死的重要因素，如血浆离子水平变化导致心脏电位快速变化（特别是钾、钙离子），容量状态波动（超滤），某些药物影响电位变化。
该例患者存在数项诱发心律失常的因素，包括透析液处方、超滤率、药物使用。以下分别对这三方面影响因素做回顾分析。
首先，透析液处方需要调整。透析液中存在数种离子成分，其中钾、钙、镁、碳酸氢根、醋酸根、葡萄糖等都会通过直接或间接的作用影响心脏电生理活动。其中影响作用最大的离子是钾离子。Kovesdy 等研究表明透前血钾过高或过低都会升高死亡风险，呈「U」型曲线，血浆水平在 4.6-5.3mEq/L 之间最佳。Pun 报道当透析液钾浓度 ≤ 2mEq/L，心脏猝死风险由 10% 上升至 20%，且与透前血钾水平无关。Buiten 报道使用透析液钾浓度 1.6±0.6mEq/L 时，有更高的房颤发生率。Santoro 报道透析液钾浓度 2mEq/L 与 3mEq/L 比较，室早发生频率更高。DOPPS 报道提示透析液钾浓度＜1.5mEq/L 和 2-2.25mEq/L 与 ≥ 3mEq/L 比较，猝死风险分别升高 39% 和 17%，特别在透前血钾水平＜5mEq/L 的患者中，显现低钾透析液（＜3mEq/L）的风险增高。
透析液中葡萄糖、碳酸氢根也是影响血钾水平的因素之一。如果透析液中含较高葡萄糖浓度，会促进胰岛素释放，促进钾离子向细胞内流动从而导致血钾水平降低；而碳酸氢根高浓度也会加强细胞对钾的摄取，Heguilen 的临床对照研究将三种不同浓度的碳酸氢根透析液（27 mmol/L、35 mmol/L、39 mmol/L）进行比较，显示浓度越高，血钾水平下降越明显。
透析液中其他离子，如镁、钙，可能与钾离子协同作用，影响心脏电生理活动。Averbukh 报道 HD 人群中低镁摄入与 QTc 延长显著相关；Sakaguchi 研究的数据显示血镁与全因死亡率之间呈「J「型曲线关系。Genovesi 报道低钙透析液＜2.5mEq/L 促进 QTc 延长并增加 QTc 变异率。Pun 证实低钙透析液＜2.5mEq/L 与更高的血浆-透析液钙梯度，均与猝死风险升高相关。
该患者由于近期进食减少，化验结果显示血钾水平为 4.2mEq/L（＜5mEq/L），然而仍在使用 K2 透析液，对该患者而言，血钾偏低，使用 K2 风险增大，应该建议使用 K3 透析液；另外透析液中 NaHCO339mEq/L，另含 8mEq/L 醋酸，总缓冲碱达 47mEq/L，导致钾离子细胞内流增多，血钾水平快速下降；同时高碳酸氢盐透析会导致透析末的碱血症。
其次，超滤率也可能是猝死的影响因素。Foley 报道 HD 患者在长透析间期后，每周的第一次透析猝死率特别高；Bleyer 报道长透析间期 60-72 小时，即每周第一次透析的透前 12 小时和透析开始后 12 小时内猝死风险较其他时间段升高 3 倍和 1.7 倍。由于长间期患者体内水潴留增多，会导致每周第一次透析时超滤目标设置较高，从而导致单位时间内的超滤率过高。McIntyre 研究表明透析时超滤率过快，会引起亚临床的反复心肌缺血性损伤，心肌血供不足会表现心肌顿抑，增加了心因性死亡和心血管事件的发生。HEMO 研究的数据分析发现超滤率＞10 ml/h/kg，全因死亡率和心血管死亡率开始升高。
该患者此次事件即是发生在周一，是经历了一个透析长间歇期，而透析处方显示透析时间仅 3.5 小时，超滤速度达～15 ml/kg/h，同时本身存在左室肥大合并舒张性功能障碍的基础疾病，高超滤率是导致心肌缺血、心肌顿抑的促进因素，也是导致猝死的可能因素之一。
再次，有许多药物会延长 QTc，诱发心律失常，甚至发生致命性尖端扭转型室性心动过速。这些药物包括大环内酯类（红霉素、克林霉素、阿奇霉素）、氟喹诺酮（环丙沙星、左氧氟沙星）、精神病药类（氯丙嗪）、抗心律失常药（索他洛尔-β-受体阻滞药）、镇痛剂（美沙酮）等。地高辛是 CKD 患者和透析患者常用药之一，在低钾血症时会导致致命性心律失常，HD 患者用此药是为控制心衰和/或房颤，对于该类患者应该避免血钾的快速下降。
该患者近期使用药物中，阿奇霉素是导致 QTc 延长的药物之一，长期服用的奥美拉唑属于质子泵抑制剂，是低镁血症的风险因素，而低镁血症也是 QTc 延长的促进因素，因此这两种药也是增强室速和猝死风险升高的因素。
基于上述的观察性研究结果，笔者总结了降低血透人群猝死风险的 10 项措施推荐：
1.对钾摄入和水分摄入的饮食管理。
2.对每位患者进行个体化钾透析液的调整频率至少每月一次；考虑使用床边检测仪以更频繁地检测钾离子水平。
3.不要使用透析液钾浓度＜2mEq/L 的透析液，尤其是透前血钾＜5mEq/L 的患者；如果患者透前血钾水平高，考虑可延长透析时间，而不要降低透析液钾浓度＜2mEq/L。
4.当透前血钾 ≥ 6.5mEq/L，可考虑使用透析液钾曲线（如起始透析液钾浓度为 4mEq/L，逐步减少至 2mEq/L）。
5.调整透析液碳酸氢钠浓度（使得透前碳酸氢钠浓度为 20-22mEq/L），减少严重的透中碱中毒的风险。
6.通过延长透析时间＞4 h 来降低高超滤率（＞10 ml/kg/h）带来的风险。
7.每月检测镁离子，必要时，补充含镁制剂。
8.不要使用低钙透析液＜2.25mEq/L(推荐维持在 2.5mEq/L），特别要避免合用低钾透析液，以免增加心律失常的风险。
9.对 HD 患者房颤或心衰治疗尽量避免使用地高辛，必要时，建议采用更高钾浓度的透析液。
10.对能延长 QTc 的药物使用要警惕，可能因钾、钙、镁浓度快速细胞内外的移动而进一步延长 QTc。
心源性猝死是透析人群死亡的重要原因之一，占全部死亡事件的～30%。本篇综述着重于回顾与透析液成分和透析技术相关的可调整因素，这些因素的调整可进一步预防猝死发生。
【文献出处：Adriana M. Hung et al. Am J Kidney Dis. 2015 Jul; 66(1):125-32.】
推荐二：调整透析液钠离子是否改善血透患者的高血压？
病例分析：透析液钠处方如何设定？
Dialysate Sodium: Choosing the Optimal Hemodialysis Bath.
病例简介:
非洲裔女性，72 岁，糖尿病并终末期肾病，血透治疗 15 个月。
病情现况：饮食限钠摄入＜2 g/d，依从透析治疗和降压药口服，但透前血压平均为 169/86 mmHg ，控制不佳。干体重 93.0 kg，平均的透析间期体重增加（IDWG）为 3.0 kg。采用动静脉移植物内瘘，透析时间 180 分钟。超滤率因容易发生抽抽筋和透析低血压而受限。透析前血浆钠水平取 3 个月的平均值为 139mEq/L。透析液钠浓度选用 140mEq/L。
临床常规评估：两肺清晰，也无下肢水肿。
该患者不愿以延长透析时间的方式以优化超滤率、改善血压、并因此减少透析中不良事件。
病例分析:
美国自上世纪九十年代起透析液钠主要处方浓度为 140mEq/L，且默认为标准处方。但全球各地该处方浓度不尽相同，有选择单一浓度的，也有选择多种浓度的处方以适应患者个体需要。
根据 DOPPS 报告，全球血透患者高血压发生率很高，美国为 83.2%，欧洲为 72.7%，日本为 55.9%。采用传统血透模式，不用高血压药物而能良好控制血压的病例很少。罕见的例子是法国 Tassin 的长时透析模式，并依从低钠饮食和采用透析液钠浓度 138mEq/L，可以不用降压药而控制血压。IDWG 高值，是容量负荷过重的常用临床指标，而容量负荷与血透患者高血压相关，且可能促进心脏结构的变化；IDWG 高值导致超滤率更高，研究表明与心肌顿抑、死亡率升高相关。因此，降低 IDWG 是临床干预容量负荷恶性循环、控制高血压对心脏负担的关键目标之一。
由于饮食限钠的依从性差，近年来，作为控钠手段之一的透析液钠受到关注。高钠透析液与 IDWG 升高及高血压恶化之间的关系已有许多报道。美国和英国都报道了透析液钠浓度＞140mEq/L 与 ≤ 140mEq/L 相比，IDWG 显著升高。DOPPS 报道透析液钠＞142mEq/L 与 IDWG 最高值相关，透钠每升高 2mEq/L，IDWG 增加透后体重的 0.17%，且与血钠水平无关。高钠透析液会导致透后血浆钠水平上升而增加口渴感，导致透后摄水增加而进一步升高容量负荷。
但透析液钠浓度降低至什么数值是理想的处方，目前仍无证据。从现有的依据来看，血透患者应该根据其个体情况个体化选择钠浓度处方。原则就是根据每位患者的合并症情况、血浆钠水平、对逐步调低透析液钠浓度的反应，维持其血浆和透析液之间的钠梯度接近零。
笔者建议的策略如图所示：
推荐如下：
1. 对新透患者，推荐透析液钠浓度 134-138mEq/L。
2. 当出现水负荷过多和/或高血压的临床表现，应考虑透析液钠浓度的调整作为处方调整方案之一。
3. 个体化调整方案旨在使得血浆和透析液之间钠梯度接近 0～-2 以避免正钠平衡。
4. 由于 ESRD 患者的血浆钠水平相对稳定，月度的血钠监测值可为透析液钠处方提供基础参考依据。
5. 考虑到血钠的波动性，也可以 3 个月的血浆钠平均值代替。
6. 当患者血钠水平＜136mEq/L，处于安全考虑，透析液钠处方的选择取决于临床医生的综合评估，包括目标干体重的重新评估，以及低钠血症的诊断。
7. 对于虚弱不稳定的患者，合并心血管疾病、透析低血压、自主神经病变者，要注意更低浓度的透析液钠使用的安全性；这类患者可能受益于低钠透析后，IDWG 降低，超滤率减少，从而受益。但是，这类患者有时也可能需要采用其他治疗措施，包括试验性地用更高透析液钠浓度，作为预防透析低血压的一种方式。在新证据尚未出现前，面对这类情况，肾科医生决定的个体化方案会有各种处方存在。增加透析频率或夜间透析采用低钠透析液（134-138mEq/L）也是一种处方模式。
8. 继续教育患者要依从低钠饮食。
该例患者因为拒绝延长或增加频率透析，因此医生决定为该患者调整透析液钠浓度。在为期 4 周的时间内，逐步将透析液钠浓度从 140mEq/L 降至 137mEq/L，以形成钠梯度-2。该患者 IDWG 从 2.1% 降至 1%，超滤率随之减少 50%。透前血压平均值从 169/86 mmHg 降至 159/78 mmHg。透析低血压和抽痉事件也相应减少。
要决定个体化的透析液钠处方有时比较复杂，如该例患者，高容量存在会加重高血压，需要调低透析液钠浓度，但由于糖尿病可能存在自主神经功能障碍，容易在透析中出现透析低血压和抽痉事件。这种两难的情况在临床中并不少见，目前也缺乏肯定性结论。但该例患者在逐步减少透析液钠浓度后，临床不良事件并没有进一步恶化，相反，有所改善，很可能是因为 IDWG 降低后，使得超滤率更低的缘故。
该病例提示我们，调整透析液钠浓度以目标钠梯度 0～-2 为宜，从而达到容量恒定的方式，是值得临床考虑使用的方法，当然，同时需要仔细评估合并症状况、血浆钠水平、血液动力学耐受性。这是个体化处方正面效应的一个较好例证。
推荐理由：
透析液是血透治疗处方设定中的重要部分，透析液中各离子成分的设定是有关血透患者透析质量的重要因素。由美国学者书写的这两篇综述将其中最重要的钾离子、钠离子以病例分析的方式呈现制定处方时的各方面考虑因素，全面系统地提供临床诊疗思路，值得借鉴。
【文献出处：Munoz Mendoza J et al. Am J Kidney Dis. 2015 May 15.】
推荐三：血磷水平是否影响CKD进展？近期荟萃分析结果提示…
Serum Phosphorus and Progression of CKD and Mortality: A Meta-analysis of Cohort Studies.
背景：
在非透析的CKD患者中血磷和CKD进展和预后的关系存在争论：许多研究提示血磷水平可能是CKD进展和患者死亡的独立危险因素，但其中有些研究的统计效力不够并且结论不很一致。
研究方法：
研究设计：系统综述和荟萃分析。
研究人群：非透析的CKD患者（除外肾移植患者）。
入选研究的标准：
1950年1月到2014年6月，在非透析CKD人群中评估血磷水平和CKD进展及死亡率相关性的研究，并符合如下要求：
1. 研究中有成人CKD人群；
2. 研究必须报道了血磷水平和肾功能进展的关系；
3. 研究必须报道了血磷水平和肾功能衰竭或死亡之间相关性的危险度及95%的可信区间。
预测指标：血磷水平
终点事件：肾功能衰竭（血肌酐翻倍，和/或eGFR下降50%以上，和/或进入终末期肾病），全因死亡。
研究结果：
共有12个队列研究，25,546名患者纳入研究分析。
其中CKD1期患者占0.6%，2期患者2%，3期患者85%，4及5期患者12.4%。
共有1,442（8.8%）名患者发展成肾功能衰竭，3,089（13.6%）名患者死亡。
总体上，每增加1 mg/dl的血磷水平，患者发生肾功能衰竭的风险增加1.36倍(95% CI, 1.20-1.55)，死亡的风险增加1.2倍(95% CI, 1.05-1.37)。
结论：
在非透析成人CKD患者中，血磷水平和肾功能衰竭及死亡率密切相关。
研究局限性：
很多混杂因素无法除外（如PTH水平，维生素D及磷螯合剂等因素）。
血磷水平存在日间波动，研究中只采用了一个时间点的血磷水平，且采血时间不统一。
推荐理由：
新的证据提示：成人CKD人群高磷血症的监测和干预的时间窗口可能需要前移到早期CKD阶段。
【文献出处：Da J et al. Am J Kidney Dis. 2015 Mar 21】
推荐四：利伐沙班应用于血透患者的剂量研究
Dose-Finding Study of Rivaroxaban in Hemodialysis Patients
背景：
将维生素k 拮抗剂用于伴有非瓣膜性房颤的透析患者以预防中风和系统性血栓的用药方法具有争议性。但目前并无其他有效的替代方法。利伐沙班是凝血因子Xa抑制剂，由于缺乏药代动力学、药效学和临床数据，目前尚不能用于透析患者。本研究的目的是了解利伐沙班在维持性血液透析患者体内的药代动力学和药效学特点。
研究方法：
研究设计：药代动力学和药效学研究。
研究人群：2个比利时透析中心的18名无残余肾功能的维持性血液透析患者。
给药途径，药效及监测：
1)连续3个血液透析治疗，每次透析治疗结束后一次性给予10mg 利伐沙班，并在给药后44小时内监测曲线下面积（AUC）和凝血指标。
2)在血液透析治疗前6-8小时，一次性给予10mg 利伐沙班，监测血液透析治疗对利伐沙班的血药浓度的影响。
3)评估药物蓄积情况，每日一次性给予10mg 利伐沙班，连续给药7天，监测给药后24小时的药-时曲线下面积（AUC）。
研究结果：
1）一次性给予10mg 利伐沙班后，利伐沙班血浆浓度的平均药-时曲线下面积 AUC0-44为 2072μg /L/h，平均最大血药浓度为 172.6μg /L，平均终末消除半衰期为 8.6小时。
2）血液透析对利伐沙班血浆浓度无明显影响。
3）连续7日每天一次给予10mg利伐沙班，平均血药谷浓度（Ctrough）为 20.2μg /L。
结论：
1）一次性给予无残余肾功能的维持性血液透析患者10mg利伐沙班与一次性给予健康受试者20mg 利伐沙班，二者的药物暴露量相当。
2）血液透析治疗不能清除利伐沙班。
3）经过连续7日每天一次剂量的利伐沙班后，受试者体内无蓄积。
4）利伐沙班的有效性和安全性应该通过其他大样本随机试验进行验证。
研究局限性：
本研究并未对更大剂量的利伐沙班进行研究，同时，也未对有残余肾功能的透析患者进行研究。
推荐理由：
维生素K拮抗剂是治疗血透合并房颤患者的标准抗凝疗法，但由于导致血管钙化日渐增多，需要寻找其他替代抗凝剂。本研究结果提示了Xa因子拮抗剂--利伐沙班在血透患者中的使用剂量，为进一步研究和将来临床使用提供依据。
【文献出处：De Vriese AS et al. Am J Kidney Dis. 2015 Jul;66(1):91-8.】