重点推荐
Current Awareness--HD专刊本期重点推荐4篇文章：第一篇是美国一项关于透析液中加铁剂的前瞻性、随机对照研究。第二篇是欧洲肾科协会-透析移植协会（ERA-EDTA）汇总的欧洲肾替代治疗近年的趋势。第三篇是美国专家对于Kt/V指标应用价值的评论。第四篇是欧洲专家对于Kt/V指标应用价值的评论。
推荐一：透析液中加入铁剂能否减少促红素和静脉铁的使用量？
Ferric pyrophosphate citrate administered via dialysate reduces erythropoiesis-stimulating agent use and maintains hemoglobin in hemodialysis patients
研究背景：
1）传统的铁剂需要经过网状内皮系统代谢后才能转运到骨髓用于造血。
2）柠檬酸焦磷酸铁（FPC）是加入透析液中的水溶性铁盐，在透析过程中跨膜直接将铁供给转铁蛋白，以优化红细胞生成中铁的利用，并避免网状内皮巨噬细胞对铁的阻流。
3）PRIME研究是在CKD5期血透患者中，验证透析液中的FPC应用能否减少促红素剂量，同时维持血红蛋白浓度在推荐范围内。
研究方法：
PRIME研究是一项美国实施的前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲、多中心临床研究。纳入103例每周血透3-4次的患者，研究持续9个月。
患者的入选标准：
1）≥18岁，HD治疗≥4个月。
2）血管通路采用自体动静脉内瘘或移植物内瘘。
3）Kt/V>1.2，且促红素(ESA)应用剂量稳定。
4）血红蛋白(Hgb) 9.5-12.0g/dl，血清铁(SF) 200-1000μg/l，转铁蛋白饱和度(TSAT )15-40%。
患者排除标准：
1）合并感染或活动性炎症状态。
2）进入试验前6周内静脉铁输注>600mg，4周内ESA剂量有过更改，12周内曾输血治疗。
3）活动性出血。
4）慢性活动性肝炎。
5）有手术计划但慢性肝炎患者若转氨酶低于正常范围上限<2倍的患者不在排除之列。
随机分为两组：
1）FPC组（入组52例患者）：接受含2μmol/l铁的透析液治疗。
2）安慰剂组（入组51例患者）：接受标准透析液治疗
由一家独立贫血管理中心采用盲法，依照特定的贫血管理工具对促红素剂量进行调整；当血清铁水平<200μg/l，输注静脉铁。
FPC由透析中心加入碳酸氢盐浓缩液，之后与酸性浓缩液和水混合形成透析液。
主要终点：治疗结束时ESA剂量以基础水平为基准的百分比变化。
次要终点：静脉铁使用剂量和安全性。
研究结果：
1）FPC组患者与对照组比较，处方ESA剂量显著降低35%，静脉铁使用减少51%。
2）两组不良反应和严重不良事件相似。
结论：
通过透析液中补充FPC能显著减少血透患者ESA使用剂量，减少静脉铁输入而维持血红蛋白水平。
推荐理由：
透析液中的柠檬酸焦磷酸铁能够直接转给转铁蛋白，避开铁调素阻抑铁从储存铁的释放，从而减少促红素和静脉铁输注剂量，该对照研究提供了试验依据，为血透患者贫血治疗方案中又增加了一项可行措施。
【文献出处：Gupta A et al. Kidney Int. 2015 Jul 8.】
推荐二：近年来欧洲的肾替代治疗发展趋势如何？
The changing trends and outcomes in renal replacement therapy: data from the ERA-EDTA Registry
背景:
欧洲肾科协会-透析移植协会（ERA-EDTA）登记系统汇总了 18 个国家和地区的登记数据库，分析 2001~2011 年欧洲接受肾替代治疗（RRT）患者的信息，研究其发病率、患病率、患者及移植肾脏存活率、死亡原因的时间趋势。
研究方法：
1）18 个国家和地区（包括奥地利、丹麦、芬兰、希腊、冰岛、挪威、瑞典、荷兰、英国的英格兰/威尔士和苏格兰地区、西班牙的安达卢西亚地区、比利时的荷兰语及法语区，等）的登记数据库，将 1998 年至 2011 年期间接受肾替代治疗患者的基本数据提供给 ERA-EDTA 登记系统。
2）采用 Joinpoint- Poisson 回归对 2001 年至 2011 年 RRT 发病率、患病率的时间趋势进行分析。采用Kaplan-Meier 法、互竞风险法以及 Cox 回归对 1998 年至 2011 年 RRT 患者和移植肾的存活率、患者死亡原因进行分析。
研究结果：
1. 2001年~2011 年，接受肾替代治疗（RRT）患者发病率的趋势：
1）从 2001 年到 2011 年，共有 204648 名 ESRD 患者开始接受肾替代治疗。
2）从 2001 年到 2008 年，校正的 RRT 发病率升高 1.1%，达到每年每百万人中有 131 人接受肾替代治疗。
3）从 2008 年到 2011 年，校正的 RRT 发病率下降 2.2%，达到每年每百万人中有 125 人接受肾替代治疗。
上述趋势在 45~64 岁，65~74 岁，以及原发病为 1 型和 2 型糖尿病、肾血管性疾病、肾小球肾炎组中尤为显著。
2. 2001 年~2011 年，肾移植的趋势：
肾移植以每年 1.6% 的增幅稳步增长，从 2001 年 37pmp 到 2011 年 44.7pmp。
3. 2001年~2011 年，RRT 患病率的趋势：
从 2001 年到 2011 年，校正的 RRT 患病率从 724 pmp 升高到 1032pmp（每年增加 3.3%）,在大多数国家或地区，RRT 患病率持续增长，但增长幅度逐渐下降。
4. 2001 年~2011 年，患者生存率趋势：
1）在 2003~2007 期间，接受肾替代治疗患者的 5 年生存率较 1998~2002 期间得到改善[校正危险比（HRa）0.85,95%]。
2）对于年龄 <65岁，接受尸肾移植的患者，其死亡风险和移植肾失功风险下降。
5. 2001 年~2011 年，患者死亡原因的趋势：
1）从 2001 年到 2011 年，共有 90600 名患者死亡。
2）心血管死亡风险下降 25% (HRa 0.75,95%)，然而，≥65 岁患者的恶性肿瘤死亡风险升高 9%（HRa 1.09，95% ）。
结论：
RRT 患者发病率呈下降趋势，尤其是 45~64岁、65~74岁和糖尿病肾病患者。令人鼓舞的是校正的 5 年生存率改善，尽管恶性肿瘤死亡风险在老年人中上升，但心血管死亡风险下降。
研究局限性：
未进一步对不同 RRT 治疗模式（肾移植、血液透析、腹膜透析）间的差异性进行亚组分析。
推荐理由：
欧洲人群的大样本数据分析，首次报道 RRT 发病率，尤其在糖尿病和慢性肾炎等人群中下降，患病率也呈现上升放缓，提示这一领域治疗获得阶段性的成果。
【文献出处：Pippias M et al. Nephrol Dial Transplant. 2015 Sep 11.】
推荐三：透析剂量Kt/V指标仍然有用武之地吗？美国专家如何评价…
Kt/V（and especially its modifications） remains a useful measure of hemodialysis dose
Kt/V 作为透析剂量的评估指标，近年来颇多争议。作为 Kt/V 简化对数公式的创建者，来自美国伊利诺斯大学医学院的 Daugirdas 教授就此问题发表了一篇综述。
教授简单汇总了五条对 Kt/V 指标的批评：
1) Kt/V 以人体总含水量校正作为透析剂量评估不是完美的方式.
2) Kt/V 尿素只是反映小分子溶质的清除，如，300-3000KDa 范围的物质.
3) Kt/V 尿素不能反映更大分子量的溶质清除，如β2-M 和蛋白结合毒素.
4) Kt/V 不能反映血磷的清除.
5) Kt/V 不能评估细胞外液水负荷的控制情况，不能反映水分清除率.
教授就 Kt/V 在内的各方因素做了分析：
关于 Kt/V 校正参数的问题：建议以体表面积代替总体水进行 Kt/V 的校正。HEMO 研究中显示女性血透患者受益于更高剂量的透析，而观察性研究中也提倡以体表面积进行校正。尤其当我们考虑使用持续透析充分性测量的方法，如 stdKt/V，女性透析患者经体表面积校正后能获得更高剂量的透析，同样，对小个子患者，幼龄儿童获得更高剂量更为重要。
小分子溶质-磷：尽管磷属于小分子溶质，但是更像是中分子溶质，在透析刚开始时血磷会呈现快速下降，随后进入一个平台期。因此，对于性质如磷一样的小分子溶质，清除主要取决于一周的透析时间和透析效率。将一周透析时间分成更多的频率，临床获益相对较小。
中大分子溶质：β2 微球蛋白在低通膜中几乎不能清除，而低β2 微球蛋白水平可能是因为残肾功能的清除作用。CONTRAST 研究中显示 HDF 与低通 HD 组的β2 微球蛋白水平有显著差异，但是两组患者的总体生存曲线几乎重叠。是否经 HDF 清除这些溶质后能改善预后，仍然存在争议。一些研究提示 HDF 能改善心血管死亡率，但也有研究表明这个获益可能是因为低温透析液的效应导致心血管住院率和死亡率的下降。
蛋白结合毒素：该类毒素清除能力取决于毒素的化学成分、蛋白结合程度、采用体外血液净化方式的类型和持续时间。近年来研究较多的为硫酸吲哚酚（indoxyl sufate）和对甲基酚（p-cresyl sulfate），这两种毒素在尿毒症血浆中的浓度对大量细胞过程产生不良反应。有研究提示增加对流量可能对清除这种毒素作用有限，即使延长透析时间也只能略增获益，除非采用更大面积的透析膜并提高透析液流速。这类毒素是由肠道细菌大量产生的，因此，减少肠道潴留时间可能有助降低这类毒素的血浆水平，可以采用饮食管理的方法，如，素食者可减少毒素产生。另外，还可以使用吸附剂吸附毒素，服用益生菌改变肠道菌群，粗纤维饮食或慎重使用轻泻剂。
盐和水：细胞外液容量（ECF）的扩增与透析患者心血管并发症相关。一项随机试验证实，利用生物电阻抗技术监测 ECF 的降低能改善左室肥大，同时基于临床评估方式的脱水方法也能改善左室肥大；但激进的脱水方式同时也可能造成血管通路的问题，增加心血管事件的住院率，以及残肾功能的快速下降。因此，控制细胞外液容量负荷需要考虑多方因素，包括维持残余肾功能，减少饮食钠摄入，延长每周的透析时间或增加透析频率。
透析时间：通常透析时间 3.5-4.0 小时，大多数透析患者都能达到 Kt/V>1.2，多数亚洲国家采用这样的透析时间，也被欧洲国家推崇，对于任何个体大小的患者，都至少每次透析要达到 4 小时。美国近年来也趋于无论 Kt/V 值或患者个体大小，均采用一致的透析时间（接近 4 小时）而。但关于透析时间与硬终点的研究结论并不一致。唯一研究两者关系的大型随机对照试验 NCDS 未发现统计学差异；HEMO 研究中，标准剂量组和高剂量组间相差平均 30 分钟，在生存率方面也未见差异。但 DOPPS 研究中分析透析时间>3.5 小时和生存率的关系，在日本人群中显著相关，欧洲人群中中度相关，而美国人群的，则无相关性。因此，混淆因素之一是患者的体型。经过体型校正后发现透析时长截点在 240 分钟（而不是 210 分钟）显示与预后相关。观察性研究中会经常存在「剂量目标的偏倚」，即某类患者在研究中已经达到目标剂量而显示了更好的预后。
超滤率：透析中低血压与心肌顿抑的发生相关。HEMO 的一项二次分析报告中提示超滤率>13 ml/kg/h 可能发生不良反应，但该分析没有对患者个体大小进行校正。很少有研究对超滤率进行体型校正。近期有人通过研究发现未经体型校正的超滤量（>800 ml/h）与较差预后相关，而 BSA 或体重校正者，则不相关。
透析间隔期：每周 3 次透析的时间表，在周一/周二的死亡率很高，经过长间隔期，导致患者每周第一次透前细胞外液容量、血钾水平、酸中毒程度都很高。隔天透析可以避免周末长间隔期，但在中心血透不易实践，可以在居家血透中实施。
残肾功能：对所有患者而言，每周两次透析不可能等效于每周三次透析，但对于有大量残肾功能的患者而言，可能是合适的。
除了 Kt/V 之外，其他评估透析充分性的指标还有：标准 Kt/V(Std Kt/V)、血透乘积 (HD product)、每周透析时间 (Weekly time)、平方米小时 (Square-meter-hour)、每周透析时间×特定溶质清除率 (Weekly time × solute-specific clearance)、置换液容量 (Substitution fluid volume-HDF)、最大超滤率目标 (Maximum target UFR)、最大透析间隔期 (Maximum interdialytic interval)。每项指标都有各自的优缺点。
鉴于透析剂量相关的临床预后研究结果的稀少，作者以个人经验提供些许建议：
1) 每周 2 次血透：有残肾功能的新透患者考虑使用，如每日尿量>600 ml 和残余尿素清除率>2-3 ml/min/1.73m2；透析时长以限制超滤率<800 ml/h 为目标; 无溶质清除率目标值。
2) 每周 3 次血透：小分子溶质清除率目标值应以表面积校正的 stdKt/V ≥ 2.45（HEMO 研究中女性高剂量组和男性常规剂量组的平均值）为目标；透析时长以限制超滤率<800 ml/h 为目标。
3) 每周 4 次血透：适用于左室肥大、周末长间歇期后超滤率>800 ml/h、和/或周一/周二透前血钾很高的患者。
4) 隔天血透：所有居家血透患者刚开始治疗时可考虑使用。
5) 短时每日血透：所有合并左室肥大，或水分、血压控制不良的居家血透患者。
6) 每周 3 次的中心夜间血透：选择这种治疗模式的患者主要是配合其生活方式，另外，合并左室肥大或存在血压、容量、磷控制不佳的患者也可考虑这种治疗模式。
7) 高通血透：所有患者均可考虑使用这种血透模式，尤其是那些预期寿命长的患者，为避免β2 微球蛋白淀粉样沉积导致的合并症。
8) 血液透析滤过 HDF：一些数据提示能降低心血管风险。
9) 蛋白结合类尿毒素：考虑饮食管理（推测）；低肉饮食，以保证胃肠道内停留时间短；HDF 和延长每周透析时间并采用高透析液流速可能增加清除，但对于毒素的血液水平影响效应仍未建立。
10) 磷：通过增加每周透析时间能很好控制；一些研究提示 HDF 能降低血磷水平，但不是所有研究都显示同样结果。
简而言之，血透充分性不仅需要考虑 Kt/V，同时需要考虑更多其他方面的内容，作为小分子清除指标 Kt/V 和衍生形式 StdKt/V 等，可能需要重新经体表面积校正后，尤其对多数每周三次透析的患者而言，仍然是一项有用的监测方式。
【文献出处：Daugirdas JT Kidney Int. 2015 Sep;88(3):466-73.】
推荐四：透析剂量Kt/V指标仍然有用武之地吗？欧洲专家如何评价…
Once upon a time in dialysis: the last days of Kt/V
自上世纪八十年代开始，Kt/V尿素作为透析充分性评估指标，在提高透析效率方面积极发挥作用，并使得透析过程标准化。然而，最初Kt/V尿素概念产生年代的透析模式几乎是一致的短时透析，每周三次，应用的是小膜孔的纤维素膜透析器。而当今的血透模式越来越多地采用大膜孔的高通透析器，基于对流清除原理的HDF模式，延长或高频率的透析实践，已与最初Kt/V尿素指标应用时的血透方式大相径庭。
那么，Kt/V尿素是否还适用于现今血透充分性的评估？
比利时根特大学医院Vanholder教授就此问题发表了一篇综述，对Kt/V尿素作为充分性评估指标的负面作用汇总如下：
1）临床研究表明，Kt/V尿素不是透析预后唯一的决定因素，也是预后结果不一致的决定因素。
2）随机试验结果表明，提高Kt/V尿素值标准水平不能改善预后。
3）尿素的毒素效应证据缺乏。
4）几乎没有临床研究证实尿素的毒性。
5）尿素的透析动力学与其他尿毒症潴留溶质的动力学不一样。
6）与标准透析不同的其他透析模式下，许多溶质在透析时的浓度变化与尿素并不相关。
7）尿素动力学部分甚至完全忽略了大膜孔透析器或对流的清除效应。
8）尿素动力学部分甚至完全忽略了延长透析的清除效应。
9）尿素动力学未将尿毒素在肠道内的产生及代谢考虑在内。
10）Kt/V尿素没有将残肾功能对溶质清除的效应计算在内。
11）Kt/V尿素没有将透析时间对溶质清除的效应计算在内。
12）Kt/V尿素未能反映透析技术因素对预后的潜在影响效应，如，超滤率。
13）Kt/V尿素未能反映透析对电解质平衡和容量状态的影响。
14）以尿素容积V尿素计算的Kt/V尿素值，与以体表面积校正的结果不一致。
因此，Vanholder教授认为，对于医护治疗者和管理者而言，不应满足Kt/V尿素值的达标而忽视其他更多方面，更不应该因为Kt/V尿素值达标而减少透析时间，从而导致更高的死亡风险。即使取消尿素作为标志物，其他毒素溶质同样不能完全代表所有毒素分子清除的实际情况。目前的研究显示，延长透析时间和/或增加透析频率，采用大孔径透析膜，采用对流清除是更有效的透析方式。
但这是否意味着应该完全放弃Kt/V尿素的概念？Vanholder教授认为：Kt/V尿素作为评估透析充分性最低达标剂量的参数仍然有用武之地，特别是透析刚开始阶段或者纵向追踪阶段观察清除率方面是必要的参数指标，如血管通路出现问题。因此，Kt/V尿素应视为最低透析剂量的保障，但同时，要考虑其他与Kt/V尿素同样重要的各方因素。
推荐理由：
近年血透模式、透析时间和频率以及透析器在技术上取得很大进步，然而衡量透析充分性的指标已不很统一。此两篇综述从透析各方面进行阐述，以助临床判断透析效果。