重点推荐

Current Awareness--HD专刊本期重点推荐4篇文章：第一篇是西班牙的一项前瞻性交叉对照研究，验证含1mmol/l柠檬酸透析液在Online-HDF模式下的透析效果。第二篇是关于低温透析液对透析患者影响的系统回顾和荟萃分析。第三篇是美国梅奥诊所的研究者关于血透血管通路失功的综述。第四篇是欧洲研究者对于慢性肾病患者血管钙化机制的综述。

 

推荐一：以柠檬酸代替醋酸对透析A液酸化 对高效的HDF模式治疗的患者有何影响？

Citrate versus Acetate-Based Dialysate in On-Line Haemodiafiltration. A Prospective Cross-Over Study

 

研究背景和目的：

碳酸氢钠透析液加入柠檬酸（CD）酸化具有局部抗凝效果且能改善生物相容性。本研究旨在验证在线血液透析滤过（OL-HDF）治疗的血透患者中采用柠檬酸透析液对透析效率、抗凝、酸碱平衡、电解质及炎症方面的效应。

 

研究方法：

1）病人入选标准：>18岁，临床情况稳定且接受后稀释OL-HDF治疗至少3个月，稳定的血管通路流速Qb≥350ml/min。

 

2）病人排除标准：拒绝参加研究；不能耐受或对柠檬酸过敏；有低钙血症的表现。

 

3）研究设计：入选35例患者，前瞻性交叉对照研究，共24周，分两阶段，分别采用CD和常规醋酸透析液（AD）。

 

4）透析液成分：B粉为碳酸氢钠干粉；A粉-AD含3mmol/l醋酸，两种钙离子成分（1.25和1.50mmol/l）；A粉-CD含1mmol/l柠檬酸，两种钙离子成分（1.5和1.65mmol/l）。

 

5）透析器：合成膜透析器，膜面积分别为1.7和2.1m2（Polyflux 170H和210H）。

 

6）抗凝剂：低分子肝素（依诺肝素-Clexane），透析期间未调整抗凝剂量。

 

7）研究参数：透前碳酸氢钠、离子钙、CRP、β2MG水平，透后活化部分促凝血酶原激酶时间（aPTT）、碳酸氢钠和离子钠。

 

研究结果：

1）凝血参数、pH、透前碳酸氢盐水平无显著差异。

 

2）CD组的透后碳酸氢盐和透后钙更低，透析效率更高。

 

3）相关炎症参数如CRP和β2MG血浆水平在CD组更低。

 

结论：

在OL_HDF模式下采用柠檬酸透析液（CD）是安全有效的，能提高透析效率，改善透后碱血症，并改善炎症。

 

推荐理由：

Online HDF是高效的血透模式，采用含柠檬酸的透析液是否安全，对患者的临床参数有何影响？本研究提供了较详细的研究信息，可供临床参考。

 

【文献出处：Molina Nunez M et al. Blood Purif. 2015;39(1-3):181-7】

 

推荐二：低温透析液对透析患者影响如何？

Effect of Lowering the Dialysate Temperature in Chronic Hemodialysis：A Systematic Review and Meta-Analysis

 

背景：

透析中低血压与患者预后差密切相关。有报道，降低透析液温度可以预防透析低血压的发生。然而，部分肾科医生对低温透析治疗持怀疑态度，主要由于缺乏关于长期疗效的循证医学依据以及该疗法的一些缺点，如由于低温透析而造成的患者不适，或是担心低温会干扰透析充分性。本文通过系统回顾的方法，分析在维持性血液透析的成年患者中应用低温透析的疗效。

 

研究方法：

在Cochrane Central Register of Controlled Trials、OVID MEDLINE、EMBASE、Pubmed数据库以及相关学会的会议论文集中检索，检索标准为：1）以接受维持性血液透析治疗的成年患者为研究对象的随机对照研究；2）研究目的是对比低温透析与标准透析疗效的差异，预设的研究终点包括：死亡率、住院、生存质量、透析中低血压、血压、心血管事件、穿刺失败、凝血 、出血、透析充分性、症状（有低温或痉挛引起的不适）；3）剔除醋酸盐透析，仅保留使用碳酸氢盐进行治疗的研究。

 

研究结果：

共筛选了4019篇文献，最终入组了26项研究，共计484名患者。标准透析组的透析液温度为36°C~37.5°C；低温治疗组：20项研究中采用温度固定的透析液（34°C~35.5°C），6项研究中采用了具有生物反馈功能的温度控制设备。

 

1)与标准透析相比，低温透析可以使透析中低血压的发生率降低70%（95%CI，49%~89%）。

 

2)低温透析中不适症状（感觉寒冷、寒颤、痉挛）的发生率是标准透析的2.95倍（95%CI， 0.88 ~9.82）。

 

3)与标准透析相比，低温透析可以升高透中平均动脉压12mmHg （95%CI，8~16mmHg）。

 

4)低温透析与标准透析间的透析充分性无显著差异。

 

5)目前尚缺乏对长期预后影响的证据。

 

结论：

低温透析可以降低透析中低血压的发生率，提高透中平均动脉压，但不影响透析充分性。

 

推荐理由：

对低温透析相关研究进行了回顾性分析，提供了低温透析疗效的循证医学依据。同时，本文检索了英文及非英文文献，并在检索过程中使用了独立的双检索流程，避免了人为因素的影响，是较好的荟萃分析模板。

 

【文献出处：Mustafa RA et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2015 Dec 28.】

 

推荐三：综述：血管通路失功的分子机制

The molecular mechanisms of hemodialysis vascular access failure

 

背景：

动静脉内瘘是血液透析患者的首选血管通路，但是，其1年通畅率仅为60%，究其原因主要是内膜增生。近年很多研究开始探讨引起内膜增生和后续血栓形成的分子学机制，本文对相关研究进行了综述。

 

内容：

内膜增生的组织学特点是大量可收缩的平滑肌细胞、成纤维细胞、纤维母细胞及巨噬细胞引起静脉管腔狭窄、血流量下降或者血栓形成。炎症、尿毒症、低氧、剪切应力、血栓是造成内膜增生的生物学机制。

 

这些机制往往相互作用，通过相关的细胞因子的瀑布效应及可能的表观遗传学改变共同引起内瘘失功。由于血流动力学在血管张力调节和炎症中扮演非常重要的角色，本文重点讨论血管壁应力与引起血管壁改变并最终导致内瘘失功的分子学机制之间的关系。

 

动物模型

由于体外细胞培养只能研究相对单一的因素影响，正常动物AVF模型也不能反应尿毒症状态对血管通路的影响，建议采用1/2或者5/6肾切除CKD模型来做相关研究。

 

炎症

动静脉内瘘处的炎症可以分为两类，一、造瘘损伤和局部缺氧造成的局部炎症；二、慢性肾脏病患者体内尿毒症毒素蓄积引起的系统炎症。

 

局部炎症的特点是出现巨噬细胞（CD68）和淋巴细胞（CD3）浸润，可能是由于巨噬细胞移动抑制因子（MMIF, Macrophage migration inhibitory factor）的释放引起。已有研究证实MMIF不仅可以促使炎症细胞向新生内膜移动，也可以导致血管中膜和内膜细胞的增生。如：MMIF作用于相关靶点CD74受体、趋化因子受体2和4，通过细胞外信号调节途径及p38丝裂原活化蛋白激酶途径（MAPK，mitogen-activated protein kinase），上调血管内皮生长因子A（VEGF-A）、白介素8（IL-8）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达。

 

这些因子的上调又可以进一步导致白细胞的浸润（如中性粒细胞、单核细胞、记忆型T淋巴细胞、自然杀伤细胞等）。、其中研究比较多的是单核细胞浸润导致TGF-β1、胰岛素样生长因子1（IGF-1）表达增多，从而使得血管平滑肌细胞基质分泌增多，最终导致血栓形成。此外，也有很多研究发现肿瘤坏死因子α也参与血栓形成的重要分子之一。

 

尿毒症

内瘘失功与CKD患者体内系统性改变相关。ESRD患者体内尿毒症毒素蓄积可以导致身体氧化应激增加并进一步改变循环蛋白。而透析可以激活吞噬细胞、释放氧自由基、加速脂质过氧化反应，最终耗尽患者体内抗氧化剂，使氧化应激反应更为复杂。

 

其中，多种细胞因子及激素等涉及其中，如参与内膜增生的细胞因子（IL-6、TGF-β1、TNF-α）；氧化损伤和脂质过氧化反应的指标；C反应蛋白、硬化蛋白；影响血管钙化、动脉硬化的因素（矿物质代谢、甲状旁腺激素、维生素D、维生素K、纤维母细胞生长因子23、骨形态发生蛋白、骨钙素、骨调素、基质gla蛋白、碱性磷酸酶）。

 

低氧

低氧可以诱导很多基因表达，进而促进血管再生，这与炎症和剪切力的作用机制起协同作用。内瘘术后，滋养血管的外膜损伤可造成低氧，激活血管再生和炎症基因，使血管出现负性重构。

 

多种细胞因子和多个机制涉及其中，如分子信号转换（转录因子、低氧诱导因子α1）；血管再生、炎症、细胞增殖（低氧诱导因子α1、血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体1和2、基质金属蛋白酶2和9、TGF-β1、TNF-α、血小板源性生长因子等）。

 

血流动力学

内瘘狭窄通常出现在吻合口的静脉侧，此处在内瘘术后出现高速、非生理性、不稳定的血流，可引起血管重塑（管腔变大、管壁变厚）。而血管内皮细胞的生物学、基因和蛋白表达、蛋白释放可因不同的壁剪切应力（WSS）而不同。

 

相关的机制及涉及的因子有：氧化应激（转录因子、MCP-1 、IL-8）；血管壁重塑（一氧化氮、MMP-2 、MMP-9、弹性蛋白、血红素氧化酶产物HO-1和2）；内膜增生（丝裂原激活蛋白激酶、NF-κB核转运等）。

 

血栓形成

内瘘的炎症、壁剪切应力等可以引起并加强血栓形成的瀑布效应。

 

其机制可能为：尿毒症毒素和内皮损伤可以上调血栓性抗体、血小板因子和内皮受体，这种血栓前状态可以由剪切应力和内瘘处血流动力学改变进一步恶化。涉及的因子有：炎性因子、高敏C反应蛋白、D二聚体、可溶性IL-2受体、IL-6、VW因子、p选择素、血浆低密度脂蛋白、抗磷脂蛋白抗体IgA b-糖化蛋白I 抗体、IgA anti-β2GPI、人类血小板抗原3aa等。

 

治疗策略和未来展望

药物治疗可能是延缓内瘘失功可能的对策。既往动物研究提示他汀类药物可能改善内瘘的预后，但临床研究并没有看到确切的证据表明他汀类能预防血管损伤、延长内瘘使用时间。在未来的治疗中，应该针对引起内瘘失功的生物学机制进一步阐述，如：通过动物模型研究内膜增生的动态变化、通过无创成像技术研究患者内瘘术后血管壁的动态变化；研究患者不同转归与其病理状态和遗传背景的关系，这可能有助于临床发现和治疗高危患者；另外，电脑辅助手术也对改善内瘘失功有一定作用。

 

推荐理由：

本文针对内瘘失功的分子学机制，从炎症、尿毒症毒素、低氧、血管壁剪切应力等多方面进行详尽的阐述，对最新实验室及临床文献进行汇总，并指出了未来的研究方向。

 

【文献出处：Brahmbhatt A et al. Kidney Int. 2016 Feb;89(2):303-16】

 

推荐四：慢性肾病血管钙化机制的最新综述

Vascular calcification in chronic kidney disease: an update

 

背景：
心血管疾病是慢性肾病（CKD）和透析患者死亡的主要原因，除高脂血症、高血压等传统因素之外，尿毒症、矿物质-骨代谢疾病、心血管组织早衰、炎症、氧化应激等非传统因子也是促进因素。本综述回顾了CKD中关于心血管钙化的最新认知。分别从临床表现、病理机制、临床治疗及效果三方面综合阐述研究进展。

 

临床表现和结果：

绝大多数病程较长的CKD患者，特别是透析患者都存在不同程度的血管钙化。血管钙化可以分为两种：血管中层钙化和内膜斑块的钙化加速。其他形式的心脏钙化（如心肌或瓣膜钙化）及钙化性尿毒症小动脉病变（钙化防御）不在本文讨论范围内。

 

病理机制：

导致CKD患者骨外钙化的原因在于钙化的促进因素和抑制因素失衡。这些因素以不同的方式作用于各级动脉血管。

 

钙化促进因素之一：骨矿物质的代谢紊乱

血管钙化的主要成分是钙和磷组成的羟磷灰石。CKD患者血钙和血磷水平升高是导致死亡率升高的风险因子，是促进血管平滑肌细胞（VSMCs）矿物化的因素。实验性研究显示，增加磷浓度（钠磷协同转移子PiT-1进入细胞内）会导致人体动脉血管平滑肌细胞（VSMCs）向成骨细胞表型分化。不同于骨形态发生蛋白BMP-7，其他的BMPs（如BMP-2）是钙化形成的促进因素。年龄是研究人体动脉及钙化机制的重要混杂变量，因此有必要研究儿童尿毒症患者的动脉钙化的进展过程以获取更多信息。事实上已有相关研究中提示，磷能够导致钙化进展和成骨样细胞转分化，钙能够强化这些效应。

 

尿毒症钙磷代谢紊乱常伴随PTH和FGF23调节障碍。高PTH提示高水平的骨转运，与钙磷释放入循环（脉管系统）相关；而PTH过多抑制会产生无动力性/低动力性骨病，通常与心血管钙化表现相关。Klotho是FGF23的共受体，Klotho缺乏与动脉钙化发生及FGF23对血管保护效应抵抗相关。钙化动脉VSMCs的钙敏感受体水平下调，亦可能是钙化的促进因素。尿毒症老鼠模型显示钙敏感受体激动剂可以预防中层钙化。

 

钙化促进因素之二：血管细胞外基质改变

细胞外基质分子如1型胶原、骨涎蛋白、纤连蛋白、核心蛋白聚糖都被证实参与了血管的生物矿化过程。遗传性疾病如弹性假黄瘤（PEX）或马凡氏综合征特征性的临床表型与动脉重塑过程的临床表现类似，而动脉重塑又与钙化密切相关。动脉重塑是由于疾病、受伤、年龄增长而发生的血管壁结构、功能的改变，导致VSMC表型改变，从而促进钙化。基质金属蛋白酶（MMP）能够降解细胞外基质成分而调节动脉钙化。研究表明钙化常常沿着弹性蛋白纤维发生，弹性蛋白降解的多肽片段亦可以促进钙化发生。组织蛋白酶S，正常功能为促进弹力纤维水解，肾病时由于其缺乏反而能抑制血管钙化进程。但弹性蛋白降解仅见于CKD动物实验，尚未在人体尿毒症动脉中证实弹性蛋白降解的存在。

 

钙化促进因素之三：血管酶活性改变

碱性磷酸酶通过降低焦磷酸盐（一种钙抑制剂）水平而促进羟磷灰石形成。CD73是催化AMP变成腺苷酸和无机磷的一种活性酶，CKD时其活性下降，导致碱性磷酸酶活性上升，从而促进钙化。此外，近期研究发现的另一磷酸酶（PHOSPHOL1）亦参与了血管钙化，结果显示抑制PHOSPHO1活性能延缓血管钙化的发生和发展。

 

其他钙化促进因素

很多研究提示脂质、氧化应激参与了血管钙化。在体外培养的VSMCs中，脂质（如，软脂酸）会通过酰基辅酶A合成酶（Acyl-CoA synthetases）和NFKB，诱导矿物化形成，氧化型低密度脂蛋白通过上调依赖于Msx2的osterix表达而促进成骨分化。其他几项因子如microRNAs也可能促进血管钙化。脂肪因子clq/肿瘤坏死因子相关蛋白-3的过渡表达促进了磷诱导的VSMCs钙化。

 

其他因素包括某些药物、疾病，也是钙化促进因素。如糖尿病，已知与心血管钙化相关；如华法林，通过抑制维生素K循环降低活化MGP的水平；炎症导致降低胎球蛋白A水平（Fetuin A），从而诱导心血管钙化。

 

最近，有关内皮细胞微粒的研究显示了调节炎症导致的血管钙化，提示不同血管细胞之间和血管层之间的交互作用，开启了更复杂有趣的研究领域。

 

钙化的抑制因素

 

Fetuin-A—胎球蛋白A

Fetuin-A（AHSG；2-Heremans-Schmid糖蛋白）是肝源性血浆蛋白，属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中亚组3，以高浓度在血浆中循环，人体范围0.5-1.0g/L。Fetuin-A缺乏的DBA/2老鼠模型，证实Fetuin-A是异位钙化的系统抑制因子。Fetuin-A的缺乏对血管损伤有促进作用。

 

血透患者中，Fetuin-A水平下降与炎症相关，亦可能通过其对血管钙化的影响与患者死亡率相关。钙蛋白微粒（Calciprotein ，CPP）已经确认是异位钙化的一个激发因素，形成和去除这些微粒是Fetuin-A的主要作用。在血管的局部，来源于VSMCs的细胞外囊泡样结构可以聚集Fetuin-A以防止钙化。最近，又有研究证实Fetuin-A能改变钙化颗粒对VSMCs的细胞毒性。除了直接对抗钙化微粒的作用效应之外，Fetuin-A还能与BMP-2\BMP-4\BMP-6结合，从而降低成骨细胞软骨形成活性。

 

Matrix Gla protein—谷氨酸蛋白

谷氨酸蛋白（MGP）是维生素K依赖性蛋白，在软骨和钙化组织中广泛表达和累积。MGP缺乏的小鼠常在出生2月内因为动脉钙化导致的血管破裂出血而死亡。通过化学抑制MGP功能和谷氨酸残基突变已经证明，维生素K是激活MGP的必要的辅助因子。MGP的准确功能尚未阐明，可能包括抑制钙晶体形成，阻滞BMP-2和BMP-4功能，遮蔽钙化灶。与Fetuin-A类似，MGP也在细胞外囊泡中积聚阻断钙磷沉淀。

 

Osteoprotegerin—骨保护素

骨保护素（OPG）是一种RANKL的可溶性受体。在体内广泛表达，尤其是在动脉的血管平滑肌细胞和内皮细胞中存在高表达，其功能是防止RANKL结合至RANK，从而抑制破骨细胞活性和骨吸收。OPG缺乏的老鼠模型同时增加了骨质疏松和血管钙化。临床上，OPG高循环水平与动脉硬化或动脉硬化性疾病风险因子相关，提示代偿性升高。

 

Pyrophosphate，ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase—焦磷酸盐，核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶

ENPP1是一种基因，用于编码焦磷酸盐产生的酶，调节细胞外磷酸盐。通过“脚尖走路老鼠”模型研究，显示ENPP1基因与异位钙化有关。细胞外焦磷酸盐正常水平足以防止血管钙化。血透患者，焦磷酸盐血浆水平下降，与血管钙化负相关。

 

Osteopontin—骨调素

骨调素（OPN）是一种细胞外磷酸化蛋白质，具有很多负电荷的磷酸丝氨酸。负电荷赋予OPN对羟磷灰石有极强的吸引力。OPN在矿化组织如骨、牙齿中出现。OPN缺乏的小鼠模型表现出加速性血管钙化。OPN通过抑制钙晶体发展和促进破骨细胞功能，调节矿物化过程。健康的动脉中，不会出现OPN，但在钙化斑块中，其高度上调。

 

血管平滑肌细胞的表型和反应的改变

 

Osteochondrogenesis—骨软骨形成

血管平滑肌（VSMCs）是抑制血管组织矿物化的关键点。细胞本身具有一系列抑制钙化形成的蛋白如BMP-7、骨调素、MGP等，而且还可以从循环中摄取强力抑制剂Fetuin-A。但同时矛盾的是，VSMCs也能促进矿物化过程，通过产生细胞外囊泡作为钙化的成核位点，这与基质囊泡在骨形成中的方式类似。目前尚不清楚为什么促钙化的进程是由VSMCs执行的，一种可能的解释是VSMCs固有的非期望的旁观者效应，即为适应环境变化而改变了表型，正如CKD呈现的病理环境导致了其表型的变化。

 

VSMCs可以逆向转变表型，从可收缩表型转变成合成表型（移行/增殖）和骨软骨形成表型。炎症、氧化应激、年龄会上调骨软骨转录因子如Msx2，Runx2， Sox9和osterix。这些转录因子通过上调骨和软骨细胞蛋白的表达，如骨调素、骨钙素、AKP，下调VSMC收缩蛋白的表达，如SM22-α和SM α-actin，从而使血管平滑肌细胞向骨软骨细胞表型转化。尿毒症恶化了这个过程，如，重启骨钙素表达，下调SMAα。平滑肌细胞特异性Runx2缺乏的小鼠模型显示极大抵抗钙化的作用。

 

Vascular ageing and senescence—血管老化

正常血管逐渐老化与细胞衰老相关，这在VSMCs表型变化中可见。

 

在分子水平研究疾病和细胞老化相关的VSMC表型时，推导出一个假说，即疾病如CKD导致的血管钙化被认为是VSMCs提前老化的结果。前核纤层蛋白（Prelamin A)是一种LMNA基因编码的未处理的产物，是VSMCs老化的驱动因子。

 

体外研究证实VSMCs表达的Prelamin A可以破坏DNA、上调Runx2和促进骨软骨形成的分化和钙化。体内试验亦发现在老年患者钙化动脉的VSMC核中可检测到Prelamin A，在年轻的CKD患者中也能发现，提示后者的血管存在加速老化的进程。这些新发现为未来血管钙化的预防及治疗提供了新的潜在策略和目标。

 

Extracellular vesicles and mineralization—细胞外囊泡和矿物化

目前研究表明，细胞外囊泡是促进VSMC调节钙化的主要参与者，为钙晶体集结成核提供位点，这些囊泡可以由活细胞（微囊泡和基质囊泡，外来体）和死亡细胞（凋亡小体）产生，出现在CKD患者的钙化动脉中。

 

体外实验中，VSMCs产生的细胞外囊泡的成分和致钙化作用可因环境因子（如钙、磷）和细胞表型的不同而不同。正常情况下，VSMCs产生细胞外囊泡含有钙化抑制因子如，MGP和fetuin-A。当钙、磷升高，炎症细胞因子和活性氧引起细胞表型改变时，细胞外囊泡产生物质也发生变化：上述的相关抑制因子产生减少，而促钙化的因子增多，如：磷脂丝氨酸（phosphatidylserine）和膜联蛋白（annexin）。

 

VSMCs不仅在活的时候参与血管钙化进程，也能在死亡进程中通过凋亡和继发性坏死，产生促钙化的细胞外囊泡。动物模型中，慢性VSMC凋亡会引起年轻动物的动脉粥样硬化斑块的钙化。ZVAD，是一种凋亡抑制剂，在离体模型中，能有效抑制CKD血管钙化。

 

临床治疗和结果：

 

钙磷平衡

在中重度的CKD患者中，如果饮食摄入钙超过800mg/day，会有钙潴留倾向。透析液中的钙是钙量平衡的另一项重要考虑因素。血透时，透析液钙浓度1.25mmol/L通常被认为能维持钙平衡，而高钙透析液易促进钙负荷。特别当患者同时使用含钙的磷结合剂时，目前的共识是可以选用更低浓度的透析液钙。

 

另一重要的考虑因素是血磷，当透中钙量正平衡而磷控制不足时会明显加速血管钙化进程。透析液中钙的调整还需考虑循环中的iPTH。透析液中钙浓度1.25mmol/L或更低时会刺激PTH释放，而1.375mmol/L能导致更稳定的PTH水平。前者（1.25mmol/L）应用于PTH低值时较佳，如PTH低于正常范围上限的2倍。迄今为止，尚无大型研究结果证实非常低的透析液钙一定是安全且能改善临床预后的。多数中心因此不会将透析液钙降低至1.25mmol/L以下，除非患者有非常显著的高钙血症。

 

关于如何优化透析液钙的讨论仍在继续，采用钙1.25mmol/L或更低，或个体化方式仍在讨论中，对更低钙透析液的证据仍存在质疑。

 

磷潴留是CKD进展中的另一并发症。检测尿液排磷可为饮食摄入提供有效信息，对于稳定患者而言，可能用于指导饮食方案。除饮食控磷，在CKD进展中通常还需磷结合剂。数项研究显示如果避免选用含钙磷结合剂，能减缓心血管钙化进程。一项意大利的关于非透析CKD3-4期患者的研究显示，与仅饮食限制或饮食限制加醋酸钙比较，限磷饮食加司维拉姆的患者心血管钙化进程最慢。但也有矛盾的研究结果，如一项纳入148例CKD3-4期患者的研究，磷结合剂与安慰剂比较，不是减缓而是增速了血管钙化进程，研究者认为可能是肠道壁磷转运上调，因而磷吸收更多而不是更少；也可能由于研究设计因素，将随机分入醋酸钙、碳酸澜、碳酸思维拉姆的患者并入一个“磷结合剂”人群。根据之后补充数据显示，受限于各组小样本，仅醋酸钙一组的患者提示心血管钙化进展。

 

因此，笔者认为，数据基本一致显示，对于CKD进展或透析患者，且有较好的生存预后者，应该避免使用含钙的磷结合剂。尽管目前多数研究结果不能证明不含钙的磷结合剂的生存优势（多数是因为单一研究power不足），但是，一项荟萃分析报告提示使用不含钙的磷结合剂能降低风险22%。

 

维生素D衍生物

目前缺乏活性维生素D衍生物对CKD中重度患者对钙化进程影响的大型随机对照研究。既往经验提示，大剂量骨化三醇或其他活性维生素D衍生物会加速血管钙化。近期一项血透患者的小型随机试验，每2周进行安慰剂或天然维生素D（维生素D3，25000IU）治疗，12月以后，钙化评分在两组进程近似。

 

钙敏感受体激活剂

ADVANCE研究是目前唯一一项关于评估西那卡塞对心血管钙化进展的大型随机研究。研究中，将360例血透患者随机分入西那卡塞加低剂量骨化三醇或维生素D类似物治疗组及单用维生素D治疗组。主要终点是随访52周后的冠脉钙化评分百分比变化，在两组中没有显著差异。但在各个研究中心都观察到西那卡塞联合小剂量维生素D组优于单纯维生素D治疗组的一致趋势；而且， 在联合治疗组中存在过度使用维生素D类似物也可能是导致研究没有统计学意义的混杂因素之一。此外，有病例报道在高PTH水平患者使用西那卡塞后的异位钙化有逆转。

 

维生素K和维生素K的拮抗剂

迄今为止，尚未有维生素K补充剂对于CKD患者心血管钙化影响的报道。但笔者曾报道在透析患者每天输入最高360μg维生素K2，其未羧化MGP显著降低。这些数据为正在开展的随机对照（Vita VasK）研究奠定了基础，该研究给予血透患者每周三次每次5mg维生素K1，观察18个月的钙化进展。反之亦然，在使用维生素K拮抗剂作为抗凝治疗的透析患者，其发生钙化防御的风险上升约10倍，且成本效益不能确定，因此，笔者反对在透析患者中随意使用维生素K拮抗剂。

 

其他方式

除了小样本的临床研究发现含镁的磷结合剂对钙化进展没有影响外，目前还没有数据证实镁会在CKD状态下参与钙化调控。另有小样本临床研究报道透析患者在每次透析结束后给予静脉硫代硫酸钠5个月，可以减缓钙化进展，但该治疗对骨的长期效应仍然不确定。

 

一项50例CKD3-4期患者的随机对照研究，使用阿仑膦酸钠与安慰剂比较18个月后，没有显示减缓血管钙化进程。一些小型研究提示钙化进程中止或减慢了，而一项移植患者的大型研究中仍然报道了血管钙化的进展。该研究中PTH不是进展的独立预测因素。

 

治疗尿毒症小动脉钙化病变仍然是挑战，迄今的治疗措施是由大量经验性、多重方式组成的（包括优化矿物质代谢、注射硫代硫酸钠、适度清除等）。ERA-EDTA的CKD-MBD工作组已号召行动，将尿毒症小动脉钙化病变作为未来几年中主要的研究目标之一。

 

推荐理由：

本文有助临床全面了解CKD患者心血管钙化病理机制及治疗进展。

 

【文献出处：Schlieper G et al. Nephrol Dial Transplant. 2016 Jan;31(1):31-9】