重点推荐
文献导读本期重点推荐1篇文章。来自ADQI（急性透析质量倡议小组）第13次工作组，云集Mehta、Kellum和Ronco等众多业界大咖关于AKI后进展的话题，提供了AKI术语、病理生理改变和治疗管理策略等推荐。
推荐：AKI后进程：理解修复不良过程来预测和确认治疗
Progression after AKI: Understanding Maladaptive Repair Processes to Predict and Identify Therapeutic Treatments.
背景和目的：
AKI和CKD进展有着紧密联系。
AKI发病率的增加，驱使肾科关注AKI的长期影响。
ADQI第13次工作组就AKI后进展进行了研讨。
此次工作组强调了损伤和修复方面临床和临床前研究的相关术语，阐明了AKI的病理生理改变，确定了治疗和管理策略。
主要内容：
如何定义AKI后进展
AKI后进程的病理生理机制是怎样的
人体和动物实验均显示AKI后迅速激活各内部修复过程。持续恢复可能归功于自适修复，而进展往往是直接或继发不良修复的结果。一些病理生理过程构成了不良修复，可能促进间质纤维化。不同的AKI模型间质成纤维细胞和成肌纤维细胞扩充。
间质性改变引起的扩充和维持可能通过局部损伤/修复环境中额外的旁分泌促成。肾小管的不良修复出现在上皮细胞未能完全再区分或G2期生长停滞；这些细胞是促纤维化因素的其他来源。
理解人和动物模型的特殊进程和不良修复的时机，有助于在AKI过程中特定点的靶向治疗提供合理理由。例如，AKI很早就出现毛细管损耗和成肌纤维细胞活化，而小管细胞不良修复释放的持续纤维化信号在干预的早期和晚期出现。迄今，针对AKI恢复的临床前研究极少检查长期功能和进程的效果。
AKI后进程与其他CKD模型的常见特点相似，有理由相信靶向CKD进程的通路（例如，抗纤维化治疗，抑制血管紧张素II，或缺氧）有利于AKI的后期治疗。
可以用于治疗的进程相关的生化途径是怎样的
毛细血管稀疏（导致缺氧）和氧化应激可能在AKI和AKI进展到CKD过程中起重要作用。细胞具有对抗缺氧和氧化应激（即缺氧诱导因子HIF和Nrf2）强大的防御机制，而这些可能是合适的治疗目标。 AKI前的HIF激活可改善肾损伤程度。药学的HIF激活，从组织修复和炎症抑制方面，可以预防缺血/再灌注小鼠的纤维化形成。AKI后的HIF激活则观察不到抗纤维化结果，如果慢性缺氧存在，可能加剧组织损伤。
HIF激活的治疗窗狭窄（适当的时机，持续时间和激活程度）。同样，用以保持肾毛细血管的外源性血管内皮细胞生长因子也只有在损伤早期有治疗窗，而损伤以后几周后无保护效果。
药学的Nrf2激活和随后的抗氧化基因上调，改善小鼠双侧缺血性AKI。药学的Nrf2激活也提高小鼠马兜铃酸诱导的AKI。由于持续的氧化应激是AKI模型的特点，导致纤维化，药理Nrf2的激活理论上是缓解AKI向CKD过渡的有效方法。
长时间的线粒体功能障碍引起的AKI可以促进纤维化形成。在叶酸导致的AKI模型中，纤维化的形成与线粒体生物合成的抑制有关。此外，肾损伤后激活表观遗传改变，包括组蛋白修饰，DNA甲基化和染色体构象改变以调节基因表达。已有研究显示，组蛋白去乙酰化酶抑制剂加快恢复，降低缺血/再灌注和马兜铃酸肾毒性引起的损伤后纤维化，提示表观遗传变化可能会影响AKI的过渡到CKD。
细胞不良修复的反应可能导致纤维化形成。近端小管的细胞周期停滞在细胞周期的G2/M期，激活c-jun氨基端激酶信号并促进纤维化形成。应对DNA损害，细胞激活的一个网络信号通路称为DNA损伤反应（DDR）。 激活DDR传感器蛋白激酶，随后执行激酶的激活和蛋白质的磷酸化，诱导细胞周期停滞或最终的细胞死亡。在缺血性AKI模型的肾脏中，氧化应激相关DNA损伤可诱发DDR。由于其效应在G2/ M期，DDR与肾纤维化相关联。相反，AKI模型中早期短暂的小管上皮细胞G0 / G1期停滞，保护细胞免受DNA损伤和细胞凋亡。
一些通路可能是针对保护急性损伤的，如HIF，Nrf2，热休克蛋白和抗氧化剂，而其在慢性损伤的影响还没有被具体阐述。反复甘油治疗，随后的注射甘油保护急性大鼠，却导致了显著的间质纤维化。因此，预处理反应可能对急性是有益的，但长期是有害的。目前还不清楚参与急性保护和慢性进程的相同通路。在这种情况下，未来研究考虑这些急性和慢性的策略对肾功能的影响。
AKI后可以预测CKD进程和确认风险因素么
AKI的严重程度、持续时间、AKI的发作的频率和年龄，先前存在的CKD，以及其他合并症与进程的高风险相关。然而在已知CKD患者基础疾病进展或新损伤，从临床和生化上区分其肾功能的是否变化通常是困难的。迄今，叠加在CKD上的AKI动物模型有限，没有特定生物标记物区分在CKD基础上的AKI进程或者两者如何相互作用的。
因此，自适修复和不良修复的生物标记物指示评估是确定可预测性的关键。其中一个预测的生物标志物是血清肌酐浓度；AKI过程中血清肌酐的浓度变化决定AKI的严重程度，与随后的ESRD形成相关连。此外，AKI伴糖尿病与发展成CKD4期的风险增加相关。
还有其他的生物标志物也可以预测为CKD。KIM-1已经被证明可以在1型糖尿病患者预测AKI和CKD的进展。FGF23和甲状旁腺的血清浓度增加或Klotho蛋白下降是CKD严重程度增加的反应。尿蛋白，NGAL，KIM-1，IL-18，L-FABP，MCP-1，肾病蛋白，足细胞标记蛋白，膜蛋白是肾小管或肾小球损伤的生物标记物。CRP，TNF受体2是一般炎症或内皮细胞功能障碍的标志物，反映全身CKD进程，但预测AKI未知。
表观遗传因素与啮齿动物纤维化形成有关。在一个慢性肾功能不全的队列研究中，快速进程的患者许多基因不同程度DNA甲基化，与炎症或纤维化相关，包括TGF-β。
尿结缔组织生长因子，可能与细胞外其他基质代谢指标反映肾内纤维化程度，如基质金属蛋白酶，金属蛋白酶组织抑制剂，4型胶原和其他可能预测的生物。
无创成像评估间质纤维化的程度或其他CKD功能方面即将到来。例如，AKI后患者可以测量肾缺氧，CKD进程患者使用血氧水平依赖的MRI。在MRI研究中，设计靶向胶原的特异性纤维化造影剂，在PET中使用64Cu标记的特定胶原肽，在啮齿动物肝脏或心脏纤维化模型中已有报道。弹性成像技术已经研发用于MRI或超声成像，测量组织样品硬度； 这些技术已经被应用于肾纤维化临床前模型。这些无创评估肾脏纤维化的新方法，因其具有强大的诊断进展，特别是识别AKI后的CKD，已经赢得了NIH的浓厚兴趣。
一种以上的生物标记物定量评估来区分原发病急性加重还是CKD基础上的再发是必要的。损伤标记物结合功能标记物，如血清肌酐，cystatin C，β痕迹蛋白的变化，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可以预测AKI的长期预后。
什么是进程靶向的最佳治疗策略
如今还没有AKI后进程靶向的治疗干预。进程的屏障存在未解的问题。我们常常不知道AKI损害何时发生，其性质，或在哪一点我们可以或者应该介入。何时修复过程失败，导致持续细胞损伤，细胞丧失，并最终纤维化？我们应该靶向纤维化本身过程，还是应该针对机制（例如，组织灌注和/或缺氧）？此外因为AKI患者的AKI活检少见，我们缺乏组织病理。因此，我们缺乏AKI结构-功能相关性的良好理解。最后我们需要更好的动物模型，模仿人类AKI的各个方面，特别是因为很多人有基础合并症，与急性损伤相互作用来增进进程风险。
虽然这些问题似乎令人生畏，还有希望的曙光。新的生物标志物与功能性标志物联合有希望识别分级，性质和损伤的严重程度。目前只有少数研究已经评估了新型生物标志物的预后价值。纤维化特异性标志物也正在研发，再加上新的成像技术可能会加强靶向干预能力。
目前AKI后的标准治疗与我们现在管理已建立的CKD的方法没有不同,其中包括阻断RAS系统。为了推进潜在的治疗，我们需要定义那些AKI发作后发展CKD的风险的患者。最近围绕AKI后患者肾恢复的圆桌会议描述了一些优化患者的医疗策略。一个关键方面是认识到进程的风险因素。严重程度，持续时间和AKI发作频率现在被认为影响进展为CKD的关键因素。其他临床因素也提供介入的机会（如，贫血治疗）。利尿剂、多巴胺、透析方式和处方等AKI治疗的研究都主要集中在AKI眼前或短期结果；然而，最近这些研究的分析和大型观察研究提示治疗过程的因素，如应用CRRT和纠正液体超负荷，与AKI后恢复机会大相关联。AKI发病率越来越高，与进展成CKD相关联，令人惊讶的是AKI幸存者的临床随访很低，错失了预防慢性疾病的机会。我们要长期随访参加这些AKI干预和管理试验的患者，确定血流动力学早期变化，包括体液平衡和血压。可能进程患者的风险识别分数被提出，如果确认，将提供早期干预的机会。
有CKD和AKI病史的患者与CKD没有AKI病史的患者，都可能有CKD其他病因，治疗选项有限，治疗是否不同没有答案。从详细的临床观察，谨慎进行的长期试验和/或更好的动物模型获取更多的信息，可以更深入地理解AKI后进程的病理生理。
结论：
描述AKI后持续的功能恶化和结构损伤的术语应该精准而非模棱两可的。
不良修复是针对AKI的反应，出现在肾小管、血管和间隙里，引起间质纤维化进程。
缺氧，氧化应激，表观遗传变化，细胞周期阻滞， DNA损伤反应和线粒体功能障碍，是AKI进展成CKD的主要生化路径。
AKI的进程取决于自适修复和不良修复的平衡，理解这些事件是预测进程的关键。
目前尚无进程靶向的治疗干预。新兴的生物标记物可能有助于确定干预具体目标和时间点。重点关注进程中可改变的危险因素（如高血压），是预防的关键。
推荐理由：
AKI发病率日趋增高，有研究显示AKI是CKD（RR 8.8）和ESRD（RR 3.3）的风险因素。本文是由业界各位领袖人物组成的ADQI13次工作组，强调了损伤和修复方面临床和临床前研究的相关术语，阐明了AKI的病理生理改变，确定了治疗和管理策略。