重点推荐
Current Awareness HD-Feb-2019

推荐一:HDx:来自真实世界应用的报道

Expanded haemodialysis: news from the field

 

摘要:

HDx 已成为一个可提高血液透析疗效的大有前途的解决方案,中截留透析膜可清除更广泛的尿毒症毒素,然而人们对于 HDx 潜在的疗法应用知之甚少。欧洲中心首先在真实条件下常规使用 HDx,反馈显示在预充及冲洗方面表现出色:5191 次 HDx 治疗后无不良事件发生;伴有瘙痒,不安腿综合征,持续性无力或营养不良的患者可以从 HDx 疗法中受益。此外,我们还讨论了 HDx 未来有价值的应用 (骨髓瘤、横纹肌溶解症或心血管疾病)。为 HDx 研究提供方向。

 

介绍:

在满足 ESRD 患者需求方面,HD 已经取得了很大的进展。从透析器膜结构、水处理技术进步到嵌入式 HD 监控技术的发展进一步提高了患者生存率,降低发病率。然而,在血管通路及疾病自然进程方面,HD 患者负担仍很重,仍然是个主要问题。许多并发症包括瘙痒、营养不良、不安腿综合征、抽筋或头痛等治疗方法有限,在大多数情况下,这些并发症由于尿毒症环境之间相互作用、液体及材料的生物不相容性以及患者的独特表型。

HDF 由于其众多限制,尚无法普遍应用。而 HDx 因可达到 HDF 同等清除,成为 HD 的突破,HDx 膜具有独特的内部结构允许其在标准 HD 过程中清除中分子及大的中分子毒素。本综述基于现有的临床经验和反馈,描述了 HDx 的临床获益。

 

HDx 的首次现场反馈:

2015.11-2016.2 期间,来自德国、意大利及法国的 18 家 HD 中心参与的有限控制分布研究,进行了 5191 次 HDx 治疗,研究的主要目的是评价常规 HDx 治疗,通过医护调研问卷得到 Theranova 满意度。尽管总体上对 HDx 疗法满意,但还是有个别负面反馈,比如在自动预冲状态下的除气效果不佳及被误用与 HDF 治疗等(注:Theranova 仅推荐用于 HD 模式)。

 

未满足的需求:HDx 有一席之地吗?

HD 与 HDF 可以休战了吗?HDF 降低 HD 患者死亡率的优势基于足够大的对流量,但在临床上由于患者或通路原因很难达到。这类患者可使用 HDx 替代 HDF 达到同样有效的毒素清除,从而获益。此外对于需要暂停 HDF 治疗的患者也可用 HDx 替代。

瘙痒、不安腿综合征及无力:(1)瘙痒是 HD 患者最顽固和致残的症状之一,HD 患者瘙痒是多种因素相互作用的结果,包括蓄积的大分子尿毒症毒素、高磷和 HD 过程的生物相容性。由于 HDx 具有清除更多大的中分子潜力,故可能改善一些 HD 患者的瘙痒症状。(2)不安腿综合征是另一个困扰 HD 患者的症状,机制不清但尿毒症毒素及 ESRD 导致的异常扮演重要角色,HDx 也许是一个选择。(3)透析后无力严重影响 HD 患者的生活质量,HDx 似乎缩短了透析后体力恢复过程。

饮食摄入与营养不良:HDx 过程白蛋白漏出的增加被认为可能是限制其广泛使用的一个因素,特别对于营养不良患者。但有研究显示得益于 HDx 的清除效果,患者食欲增加。此外,白蛋白泄漏也被认为是积极的,因为可以增强蛋白结合的尿毒症毒素清除及毒素修饰的白蛋白清除。需进一步研究 HDx 对于 HD 患者食欲及营养状态的影响。

骨髓瘤及横纹肌溶解:最近数据显示清除管型肾病患者的游离轻链可改善肾损伤及死亡。HDx 可改善游离轻链清除,相比高截留膜治疗更具性价比。横纹肌溶解导致 AKI 时,HDx 清除肌红蛋白与之相似。需要进一步研究 HDx 在这些人群中的应用。

炎症与心血管疾病:HDx 清除较大分子毒素可改善 HD 患者炎症及心血管发病及死亡率,同时改善贫血及钙磷失衡,这些作用叠加可能对心血管疾病产生积极影响。

自理服务中心及居家 HD:自主透析由于适合健康及年轻患者的生活方式,因此生存优于中心 HD,但由于 HDF 受限制无法实施,HDx 可能成为改善这类患者长期预后的有效措施。

 

HDx 尚未解决的挑战:

首先,尽管 HDx 有潜在的应用,未来的研究需要考虑到 HD 患者的复杂性,对于其症状的病理生理其实知之甚少。用对已知毒素的清除能力,不能完全解释临床观察到使用 HDx 带来的获益。使用灵敏的蛋白质组学等技术可能有助于鉴别尿毒症毒素,可能发现更好的方式来评估 HDx 的获益。

其次,HDx 在增强毒素清除的同时也会带来重要溶质的漏出,需要明确透析对于非毒素溶质的作用,高敏蛋白组学同样有重要价值。

第三,HDx 无法有效清除蛋白结合毒素及更大的大分子尿毒症毒素,需要其他技术。

 

结论:

在一些临床情况下,HDx 可能是一个很好的解决方案。来自真实世界的第一个反馈是有前途但是证据仍然不完整,未来的研究应关注瘙痒、无力或心血管疾病的潜在获益。同时,迫切需要更深入地理解治疗的清除模式(包括透析膜及透析液),通过敏感技术如蛋白质组学进行评估。

 

推荐理由:

HDx 是一种新出现的血液透析治疗模式,在 HD 模式下的毒素清除效率与 HDF 相当。这是第一篇来自真实世界的数据的报道,不仅报道了安全性和有效性,也为这种新治疗模式提供了未来研究方向。

 

【文献出处:Nans Florens and Laurent Juillard, Nephrol Dial Transplant. 2018 Oct 1;33(suppl_3):iii48-iii52. 

 

推荐二:膜技术革新: 更接近肾脏

Membrane innovation: closer to native kidneys

 

前言:

早在透析用于治疗 ESRD 之初,人们就已认识到并非所有和 ESRD 相关的并发症都归因于小的水溶性溶质(比如尿素)的蓄积。当时有两个比较明显的佐证,其一是尿素清除量的增加并没有给 HD 患者带来明显的预后改善;另一个则是尽管 PD 患者相对于 HD 患者有着更高的血尿素氮浓度,但两者之间的预后相似。因此,人们提出了「中分子假说」,认为一些和 ESRD 相关的发病率及死亡率与分子量介于 500-5000Da 溶质蓄积有关。但由于当时一方面尚缺少中分子毒素对临床预后影响的确切证据,又因在更高通量膜研发上存在难以维持体液平衡的技术难点,使得人们当时并不急于追求具有更好溶质清除效率的透析膜。

在上世纪 80 年代中后期,随着β2 微球蛋白的发现以及对其和临床预后关系的认知,人们确定了更大分子量毒素的存在,这也再次掀起了寻求能够清除此类毒素透析膜的热潮。随后,分析生物化学的发展又进一步扩宽了人们对中分子毒素谱的认知。到目前为止,已知的尿毒症毒素分子量最高可达 60k Da,人们迫切追求新的策略以应对这些毒素的清除需求,这其中就包括寻找性能和自然肾脏更相近的透析膜。本文就现有透析膜的性能做一综述,并举例阐述透析膜技术进展在毒素清除能力方面是如何实现更接近自然肾的。

 

现有透析膜的特点:

通常情况下,人们根据β2 微球蛋白的清除率和筛分系数将透析膜分为低通和高通两大类。然而,随着中截留量、蛋白渗漏以及高截留量膜又或者超通量、超高通量膜的问世,上述简单的分类方法已不再适用,因此目前亟需制定一套新的透析膜分类方案。

最初的一些观察性研究提出使用高通量膜可改善患者的发病率和死亡率,因此人们试图通过 HEMO 和 MPO 这两项大型 RCT 研究来验证高通量 HD 是否真的能改善患者的预后。然而,这两项研究均未能证明高通量膜具有更明显的生存获益,仅 MPO 亚组分析提示高通量膜能带来一定的获益。根据 HEMO 和 MPO 研究结果,人们推测通过高通量 HD 清除中分子毒素不足以达到生存获益。这是因为在 HD 模式下,溶质清除方式以弥散为主,其效果与溶质分子大小呈反比。与此相反,对流清除方式受溶质分子量的影响较小。因此,人们认为 HDF 这种结合了弥散和对流的透析模式相比于高通量 HD 更能达到有效清除中分子毒素的目的。这种观点促使人们进行了 Contrast、Turkish 和 Eshol 三项 RCT 研究来验证在线后稀释 HDF 相比于低通量或高通量 HD 在改善 ESRD 患者全因死亡率方面的优越性。出乎意料的是,仅 Eshol 一项 RCT 研究肯定了在线后稀释 HDF 的优越性,具体表现在其较高通量 HD 有着更低的全因和感染相关性死亡率。事后分析则提示只有更高的对流量才能得到更好的生存获益。尽管高对流量在线 HDF 能够通过增加中分子毒素清除来获得生存获益,但同时它也有着所需设备昂贵、透析用液量大以及透析相关风险增加等不利因素。因此,开发一种能在 HD 模式下使用,且在溶质渗透性上更接近自然肾脏的新型透析膜似乎是一个解决目前困境的好方案。

 

膜技术发展所面临的挑战——如何更趋近于自然肾:

制膜技术目前所面临的挑战是如何在追求更接近自然肾渗透特性的同时又不造成有益蛋白的丢失。基于白蛋白在维持血浆胶体渗透压以及和患者预后相关等因素,临床上格外重视透析过程中白蛋白的丢失情况。需要注意的是,炎症可影响白蛋白的代谢并最终反应在血白蛋白水平上,因此在评估透析过程中白蛋白的丢失是否会对血白蛋白水平造成影响时应考虑机体炎症状态的有无。

实际上,白蛋白在常规 HD 模式下丢失极少,在后稀释 HDF 模式下则相对增多。根据相关研究报道,在使用最常用透析器进行的后稀释 HDF 模式下,每次治疗丢失的白蛋白量在 0.5-4.2 g 之间。另有四项 RCTs 研究发现,HDF 治疗组的血白蛋白水平略低或相当于常规 HD 治疗组。值得注意的是,当使用白蛋白通透性较大的透析器时,HDF 模式下丢失的白蛋白量不容忽视。Kaplan 等使用复用聚砜膜透析器进行 HDF 治疗,发现平均白蛋白丢失量可高达 20-30 g/周,而当停用这些透析器时,患者的血白蛋白水平可明显上升。相关研究也提示,在排除炎症状态的前提下,使用那些每周白蛋白丢失量 ≤ 12 g 的透析器是相对安全的。

 

透析膜分类:

如何分类这些新的、具有更好渗透性的透析膜,至今人们尚未达成共识。基于这些新型透析膜的研发就是为了满足增加中分子毒素清除的需求,因此比较合理的方法就是根据透析膜对这类毒素的清除能力进行分类。以下是有关高通量膜的分类设想:1、标准的高通量膜对应于目前广泛使用的透析膜;2、延展性膜指的是在不使用置换液的条件下,通过弥散+对流的方式达到比标准高通量膜更广的毒素清除谱而又不会导致白蛋白明显丢失;3、蛋白渗漏膜则是在不使用置换液的前提下具有比标准高通量膜更广的毒素清除谱,但在临床上会引起明显的白蛋白丢失。β2 微球蛋白的清除率或筛分系数可用于进行低通和高通膜的区分,但很明显其不适用于上述三类高通量膜的划分。因此在临床上需要建立新的评估标准,比如以更大分子量的中分子毒素(YKL-40、PTX3 等)的清除率或筛分系数作为上述三种高通量膜的分类标准。白蛋白的丢失量可用来进一步划分延展性膜和蛋白渗透膜,根据目前资料认为延展性膜的白蛋白平均丢失量应 ≤ 4 g/次,最高不超过 6.7 g/次。

 

研发新透析膜的途径:

过去数十年来,透析膜技术的发展一直是以模仿自然肾的转运特性以及肾小球滤过屏障(GFB)的筛分特性为导向。人们通过多种研究手段试图提高对肾小球渗透及截留特性的认识,比如利用惰性多糖标志物不会在肾小管被吸收或代谢这一特点来研究 GFB 筛分特性和选择性。利用葡聚糖和聚蔗糖进行滤过试验得到的大鼠肾脏筛分曲线则提示了 GFB 的特点是具有均一大小的孔径,能够将中分子量蛋白和更大分子量蛋白(如白蛋白等)进行快速分离。Rippe 等提出了利用两孔模型来描述肾小球毛细血管壁的渗透性。尽管 GFB 包括机械屏障以及电荷屏障,但研发具有孔经大小均一以及形态固定的透析膜是在实际操作中更容易实现的膜革新途径。

透析膜的传统量产技术,如相位反转技术,常常使得膜孔结构随机化以及膜孔隙分布不均匀,进而导致分子量高于截留目标值的溶质截留不足。因此,目前的透析膜设计的平均膜孔大小小于这些希望被清除的溶质大小,以避免其在透析过程中丢失大量大分子物质。这也是近年来膜技术发展着眼于追求更窄的膜孔大小分布范围和高孔隙率的原因。

在膜生产过程中,通过对聚合物分子特性,聚合电解质、聚两性电解质和无机离子等添加物以及后续相关程序的严格把控进一步提高了膜孔大小均匀性。膜孔尺寸差异性的降低为制备具有更大孔径但同时又不会导致白蛋白等有益物质丢失的透析膜提供了可能。中截留量透析膜是新问世的一种透析膜,相关研究显示其具有与自然肾接近的筛分曲线。致密的膜孔径分布以及更接近自然肾的筛分曲线赋予了其高滞留起始值。因此,相比于常规的高通量膜,中截留量透析膜具有更广的毒素清除谱,最高可清除分子量达 45 kDa 的大分子毒素。

除了完善筛分曲线,膜技术科学家和工程师同时也致力于减少中空纤维的直径和壁厚来追求最大化的弥散转运。大分子毒素的弥散效率低下,因此需要通过对流方式才能实现有效清除。即使在无净超滤的 HD 模式下,基于内超滤的作用,也会有一定量的毒素通过对流模式被清除。在透析器的近段,纤维腔内的压力高于腔外,在压力梯度的作用下促使水份从血液进入透析液;在透析器远端,顺着压力梯度反转,水份反而会渐进性的被重吸收回血液。

在给定血流量和透析液流量的情况下,跨膜对流转运量取决于纵径向阻力比的大小,也就是常说的膜压力系数值。纵向阻力与中空纤维长度成正比,与纤维内经的 1/4 成反比,决定了血流途径的压力落差。径向阻力则指的是膜本身对对流的阻力作用。因此,中空纤维长度、直径以及膜通透性的改变会显著影响内超滤率。值得注意的是,纤维直径的降低可导致血流阻力以及压力梯度的升高并由此增加透析相关风险。因此,新的透析膜在设计过程中要把控好纤维长度/直径比,充分利用其比值的升高能增加对流转运率这一特点来达到安全有效清除毒素的目的。利用核成像技术进行对内超滤率的直接量化结果显示:通过调整膜的通透性和纤维几何形状可使内超滤率最高>50 ml/min。在通过强化弥散和对流效率来增加对中分子毒素清除的同时,尚需注意避免细菌源性致热物从透析液进入血液。目前透析膜所用的材料可通过吸附,这种与分子量大小无关的截留模式,来避免透析过程中内毒素以及细菌产物入血。

 

展望:

未来膜技术发展的主旨仍是探索具有更好筛分曲线,更高毒素清除效率的透析膜。纳米技术的发展和应用为实现量产具有均一孔径大小、更薄的膜壁以及高孔隙率特征的高选择性透析膜提供了可能。双层混合基质膜集合了透析和吸附的特点,其在对蛋白结合毒素清除方面业已如预期般的显示出了优势。最后,通过将人工合成膜与肾小管上皮细胞结合所得的仿生肾可能会成为血液净化领域最大的突破。

 

推荐理由:

寻找一种在溶质清除功能上接近自然肾的透析膜一直是过去、现在以及未来膜技术发展的宗旨。本文不仅阐述了近代透析膜工艺的发展,也描绘了未来透析技术发展的可能发现,或许能带您「遇见」未来的透析。

 

【文献出处:Nephrol Dial Transplant. 2018 Oct 1;33(suppl_3):iii22-iii27 

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