Cardiovascular disease in dialysis patients
摘要：
心血管疾病（CVD）是 ESRD 血透患者极其常见的并发症，并且是第一位死因。HD 患者 CVD 死亡率是普通人群的 20 倍，且大多数维持性 HD 患者都合并有 CVD，可能由于心室肥厚以及非传统危险因素如慢性容量超负荷，贫血，炎症，氧化应激，CKD-MBD 以及「尿毒症环境」的其他方面。更好的理解这些众多因素对 CVD 的影响是预防和治疗的重要一步。本综述聚焦 HD 患者的非传统 CVD 危险因素。
介绍：
CVD 是 ESRD 血透患者发病及死亡的主要原因，由于 ESRD 经常源自高血压和糖尿病，HD 患者增加的 CVD 风险一直被认定是这些基础疾病的结果；尽管如此，已经阐明 ESRD 本身是如何作为一个独立于高血压和糖尿病的 CVD 危险因子。
＞50% 的 HD 患者合并 CVD，HD 患者 CVD 事件死亡风险是普通人群的 20 倍，接受肾移植后冠心病及心室肥厚患病率分别下降 40% 及 70%；CKD 患者高血压患病率高达 87-90%，是冠脉疾病（CAD）和左室肥厚（LVH）的主要危险因子，LVH 患病率随 CKD 分期进展而升高，至开始透析可达 75%，
尽管 CVD 管理在普通人群已获得显著改善，但尚不清楚这些干预措施对于 HD 患者是否有相似获益，HD 患者除外传统 CVD 危险因素外尚有 ESRD 疾病相关危险因素，本综述聚焦 HD 患者的非传统 CVD 危险因素
尿毒症毒素及 CVD：
随着肾功能的下降，尿毒症毒素蓄积并具有生物活性，可能通过影响心肌细胞功能和血管功能（白细胞、内皮细胞、平滑肌细胞，血小板），对 CV 系统产生不利影响。已观察到在 HD 患者中白细胞活性受抑制，触发微炎症，导致动脉粥样硬化；尿毒症毒素还可增强白细胞氧化活性，上调白细胞-内皮细胞相互作用，巨噬细胞浸润，单核细胞进入动脉粥样硬化病变区域。
（1）对甲酚: 是芳香氨基酸的代谢产物，通过肠道细菌降解酪氨酸和苯丙氨酸而产生，被肠道吸收后代谢为两种小分子物质（对甲酚硫酸盐 pCS 和对甲酚葡糖苷酸），可与血浆蛋白结合。CKD 患者由于肠道微生物改变及肾功能清除能力减退，造成对甲酚蓄积，其与 CKD 的心血管风险密切相关，可预测死亡率。由于 pCS 很难通过透析清除，因此肠道微生物群可能是降低 pCS 水平及其毒性的未来方向。
（2）硫酸吲哚酯（IS）:IS 在 CKD 患者体内大量蓄积，可达健康人的 50 倍，IS 来自色氨酸代谢，与白蛋白高度亲和，HD 难以清除。IS 促氧化作用及促炎症活性，继而触发免疫应答，加速 CKD 进展，导致 CVD 增加。IS 对 CV 系统的负面影响貌似呈浓度依赖性，正常肾功能时，IS 可清除羟自由基，起着潜在保护作用。
在尿毒症患者中，IS 和对甲酚浓度均增加。在体外试验中，它们抑制内皮细胞增殖，影响细胞修复过程，参与动脉粥样硬化的发病。
ESRD 患者循环晚期糖基化终产物（AGEs）增加，与受体相互作用触发各种细胞间反应，如氧化应激和炎症，导致 CV 并发症，大量证据显示 AGEs 与受体之间的相互作用在血管损伤中起着关键作用，特别是内皮细胞功能障碍及动脉硬化。
氧化应激，内皮细胞功能障碍和 CVD
有很多证据表明尿毒症是一种促氧化过程，氧化应激在 ESRD 中非常常见并且通过促进肾脏缺血、肾小球损伤、诱导细胞死亡、刺激炎症等导致肾脏损伤的进展，并且随着肾功能损伤而增加，而 HD 似乎更严重。已知的氧化分子有活性氧（ROS）及氮如 NO，NO 的生物利用度对内皮功能障影响很大。非对称二甲基精氨酸（ADMA）是一种内源性氨基酸，与 L-精氨酸类似，能够抑制内皮细胞 NO 合成酶，ADMA 与 NO 合成受损有关，是 ESRD 中 CV 事件和死亡的预测因子。此外，EC 损伤与高血压，肾功能衰竭，动脉粥样硬化等疾病有关，因此被认为是 ESRD 患者动脉粥样硬化的加速原因，是内皮细胞功能障碍的一种新的危险因素。高水平 ADMA 尚与 ESRD 患者较高的内膜-中层厚度及 CV 事件相关，是 CKD 进展及患者死亡的强独立预测因子。
研究发现 HD 患者氧化应激过度与透析过程中抗氧化剂丢失及氧化产物蓄积有关，HD 治疗后氧化反应形成的氧分子直接增加血浆 ROS 水平。HD 通过激活血小板，补体和多形核白细胞促进氧化产物产生和蓄积。
慢性炎症是 CV 的危险因素
CKD 患者的慢性炎症可通过检测促炎细胞因子升高而证实，如 IL-6，已经显示血浆 IL-6 水平是透析患者 CV 死亡的强预测因子；此外还有内源性甲基精氨酸，ADMA，对称二甲基精氨酸（SDMA）及其他甲基精氨酸，包括 L-NG 单甲基精氨酸（LNMMA）均是导致炎症的因素。研究发现 CKD 患者血浆 SDMA 浓度高者 CKD 进展风险和动脉粥样硬化 CV 事件风险也高。
蛋白质氨基甲酰化
长期高水平的尿素会导致不同靶器官的改变，包括：（a）细菌毒素破坏胃肠上皮屏障，引起全身炎症；（b）继发于异氰酸解离，蛋白质氨基甲酰化反应活化，蛋白质结构和功能改变；（c）低密度脂蛋白氨基甲酰化，引起 CV 动脉粥样硬化；（d）白蛋白氨基甲酰化引起肾纤维化；（e）促红细胞生成素氨基甲酰化引起贫血。氨基甲酰化与 ESRD 患者 CV 风险增加相关。
RRT 患者强化 HD 治疗可能有助于控制患者血浆尿素位于低水平，降低氨基甲酰化蛋白质浓度以降低 CV 风险
CKD-MBD 与心血管钙化
心血管钙化（CVCs）是众所周知的 HD 患者 CV 危险因素，体外研究表明该过程并非简单的磷酸钙晶体沉积，而是类似于骨骼成骨的活跃的调节过程。在透析患者，CVC 可增加心律失常、心源性猝死、中风发病率和死亡率，血管钙化导致缺血性 CVD，脉冲压力和脉搏波速度（PWV）增加，舒张期冠状动脉灌注减少和 LVH；主动脉瓣狭窄常见，可增加心脏后负荷，进一步加重 LVH。
计算机断层扫描（CT）是评估血管钙化的金标准，平片因成本较低且辐射暴露较少可作为替代方案。
在 HD 患者中，有研究提示几种 CKD-MBD 生物标志物，如胎球蛋白-A，骨保护素（OPG）和骨桥蛋白与血管钙化有关。
FGF-23，KLOTHO 和 CVD
成纤维细胞生长因子-23（FGF23）是骨组织（破骨细胞和骨细胞）分泌的蛋白质，通过与 FGF 受体作用，与甲状旁腺激素（PTH）共同调节磷酸盐排泄。生理上 FGF23 需要辅助受体 a-Klotho 的存在才能发挥其活性。FGF23 可能以 Klotho 依赖的方式，通过抑制 1,25-羟基维生素 D 合成及抑制甲状旁腺 PTH 合成来降低磷水平。在 CKD 患者中，FGF23 水平在 CKD2 期即有升高，早于磷及 PTH 升高，Klotho 和 FGF23 可能是肾功能不全早期诊断的新型诊断靶点并可预测慢性并发症，包括 CVD。一项大型 CKD 队列研究显示，升高的 FGF23 水平与 LVH 独立相关。可溶性 Klotho 在 CKD 及 ESRD 患者中显著下降，Klotho 缺乏症和 FGF23 升高与 CKD 及 ESRD 患者预后不良及并发症相关。动物实验显示 Klotho 缺乏导致 CKD 动物血管钙化，心脏纤维化及心肌肥厚；CKD 患者横断面研究显示血清 Klotho 与动脉硬化独立相关，Klotho 缺乏加重尿毒症心肌病和血管钙化。
肠道微生物（GM）作为一个潜在的尿毒症毒素来源
GM 可执行多种功能，肠道微生态失调改变微生物群组成，刺激促炎细胞因子产生和泡沫细胞形成。构成炎症的环状反应，炎症诱导氧化应激，而后者反过来增加炎症状态。肠道屏障破坏可导致细菌及内毒素易位至循环系统，继而引起炎症。HD 中的低血压引起肠缺血，改变肠壁完整性。研究已证实 CKD 宿主与微生物群改变的关系，描述了进展期 CKD 患者 GM 结构及功能的变化，同时产生大量尿毒症毒素如对甲酚硫酸盐，IS 和三甲胺-氧化物。肠源性尿毒症毒素促进 CKD 及 CVD 进展。
酸中毒与 CVD
ESRD 患者肾脏排泄非挥发性酸减少，碳酸氢盐合成减少，患者通常呈代谢性酸中毒状态，导致营养不良，炎症、骨病、甚至死亡风险增加。透析过程的酸碱变化及血清钙失衡加剧了 HD 患者的 CVD。
结论
CVD 在 HD 患者中非常常见，增加患者死亡风险，除外传统 CVD 危险因素外，许多非传统因素加剧了 CVD，本综述进行了罗列。但未包括全部危险因素，如透析液过量影响 LVH 及心衰，HD 过程中血浆钠，钾，钙和镁水平的波动可能会引发危及生命的心律失常；透析中低血压导致组织器官缺血事件（心肌、肠道、中枢神经系统）以及尚在研究中的其他因素。需要更多的研究以改善 HD 患者升高的心血管发病及死亡。
推荐理由：
＞50% 的 HD 患者合并 CVD，并且是 HD 患者的第一位死因，除外传统 CVD 危险因素外尚有 ESRD 疾病相关危险因素，本综述聚焦 HD 患者的非传统 CVD 危险因素。
【文献出处：Cozzolino M, Mangano M, et, al. Nephrol Dial Transplant. 2018 Oct 1;33(suppl_3) : iii28-iii34.】