推荐一：膜式血浆置换，那些不可不知的知识点
血浆置换，或称治疗性血浆置换（TPE）的临床应用正变得日趋广泛，在美国血液净化学会（ASFA）发布的第 8 版血浆置换临床指南中，TPE 已被列为格林-巴利综合征（GBS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、ANCA 相关血管炎等多种疾病的 I 类治疗推荐 [1]。
在临床治疗中，除了参考和学习权威指南，对 TPE 这一疗法的原理、机制等基础知识的熟练掌握，是确保治疗正确开展的前提。
什么疾病适合 TPE 治疗？
TPE 的基本原理在于，通过离心式或膜式血浆分离器，将血浆与其他血液成分分离，从而清除血浆中的特定致病物质，包括自身抗体、免疫复合物、骨髓瘤轻链、内毒素、脂蛋白胆固醇等，部分物质特性参见下方表格 [2,3]。
作为一种有创的体外血液净化技术，治疗获益和风险需要审慎平衡。从理论出发，适用 TPE 治疗的疾病应具有以下特点 [2,3]：
1、 致病物质分子量巨大，例如抗体、蛋白、免疫复合物等，通过透析等传统血液净化方式无法有效清除；
2、 致病物质在体内半衰期较长，或者用于原发病治疗的药物起效较慢，体外清除可提供较长时间的低血浆浓度，为关键性治疗创造条件；
3、 需清除的物质致病性很急或对常规疗法抵抗，短期内清除这些致病物质可以有效逆转疾病病程，降低病死率。
膜式、离心式孰优孰劣？
膜式血浆分离技术作为「后来者」，目前在临床的应用规模大有赶超之势，因其可通过 CRRT 机器开展，治疗集成度高。不过离心式血液分离技术仍保留了一些膜式血浆分离无法实现的治疗模式，比如红细胞置换、白细胞分离、血小板单采等与血细胞分离相关的治疗 [2]。
与连续性血液滤过类似，膜式血浆分离对特定蛋白的清除率取决于置换量与筛滤系数。现代膜式血浆分离器对多数大分子蛋白的筛滤系数均接近 1，因而在治疗效果方面，膜式血浆分离与离心式血浆分离等同，这也得到了一些临床研究的证实 [4]。
如何优化血浆蛋白清除率？
蛋白清除率主要取决于置换的血浆量，那么，延长单次治疗时间、增加血浆置换量是否提高治疗效果的可行方式？答案是否定的。
一方面，由于机体代谢的复杂性，实际的蛋白清除率与血浆置换量并非简单的线性关系，单次 TPE 治疗对血管内蛋白清除动力学有如下公式 [3]：
C1 = C0 e -Ve/EPV
C1：治疗结束时的血浆浓度
C0：治疗开始时的血浆浓度
Ve：置换的血浆容量
EPV：患者的估计血浆容积
e：自然常数
根据该公式计算，如果单次治疗置换 1 EPV 的血浆量，则相应蛋白的血浆浓度可以降低 63%，如果置换 1.4 EPV，则血浆浓度降低 75%，但进一步增加置换量，对治疗效果的提升越来越小但治疗费用却显著增加，因此，相对合理的单次血浆置换量为 1～1.5 EPV。关于 EPV 的计算，国际上通行且计算可靠、便捷的一种公式如下 [2,3]：
EPV (L) = 0.065 × ( 1 - Hct ) × 体重 (kg)
另一方面，TPE 仅能直接清除分布于血管内的物质，单次治疗后，随着致病蛋白的重新生成以及血管外向血管内的重新分布，将会出现该蛋白血浆水平的反弹。根据反弹的速度，每间隔 24～48 h 进行多次 TPE 治疗，将有助于将致病蛋白浓度降低至较满意的水平 [2,3]。
置换液如何选择？
在处方 TPE 置换液时需要考虑多个方面的因素：在成分上，需要考虑补充丢失的白蛋白、电解质成分，确保血浆胶体渗透压和电解质平衡的维持，同时也要考虑免疫球蛋白、凝血因子的补充；在容量上，考虑等量置换原则，确保置换液输入与血浆滤出速度一致，维持血流动力学稳定 [3]。
新鲜冰冻血浆（FFP）含有正常血液中所有非细胞成分，包括凝血因子，似乎是「理想」的置换液，但 FFP 导致变态反应和枸橼酸蓄积的风险较高，通常推荐用于 TTP 或存在凝血障碍的患者；输注 FFP 前可给予苯海拉明，输注过程备好激素和肾上腺素 [2,3]。
5% 人血白蛋白溶液是临床常用的 TPE 置换液，其胶体渗透压与血浆大致相等，钠浓度接近生理水平，但钾离子偏低，并且不含凝血因子，治疗时需要注意监测钾离子水平和及时补钾，对于置换量较大、可能出现凝血因子缺乏的患者，有学者建议最后 500 ml 置换液使用 FFP [2,3]。
能不能用枸橼酸抗凝？
枸橼酸抗凝具有局部抗凝、出血风险低的特点，这在 CRRT 和离心式血浆置换中都已得到证实。但膜式血浆置换目前还是以肝素抗凝为主，并且肝素用量偏大，因为 TPE 对肝素本身以及与之结合发挥抗凝效应的抗凝血酶 Ⅲ 的清除较多 [5]。通常给与的肝素剂量为负荷剂量 40～60IU/kg，继之以 1000IU/h 维持 [2,3]。
膜式血浆置换应用枸橼酸抗凝较少，主要是因为其对血流速的要求明显高于离心式（150 vs. 50 ml/min），而枸橼酸抗凝剂是按照与血流速配比进行输注，因而膜式血浆置换枸橼酸用量较高；另外，膜式血浆分离受限于滤过分数不能超过 25～30% 以免血液过度浓缩，故 70% 的枸橼酸根将会「保留」到患者体内，而离心式血浆分离术的血浆分离率可达 80%，枸橼酸蓄积和导致低钙血症的风险较低 [2,5]。
也有学者报道其采用无抗凝膜式血浆置换，仅在治疗前用 2L 生理盐水预充管路，治疗过程中管路凝血发生率仅为 7.7%，与使用肝素或枸橼酸抗凝的患者无显著差异 [5]。
小结
血浆置换疗法自上世纪中叶首次开展至今，临床应用已近 70 年，随着理念和技术的发展，更多衍生疗法也随之诞生，包括双重膜式血浆置换、配对血浆滤过吸附等等，充分学习和理解血浆置换的基础原理和技术细节，将有助于更好的治疗开展，以及将越来越多更先进的疗法运用于临床患者的救治。
参考资料：
[1] J Clin Apher. 2019; 34: 171-354. doi: 10.1002/jca.21705.
[2] Clin J Am Soc Nephrol. 2020. doi: 10.2215/CJN.12501019
[3] 傅芳婷主编, 血浆置换理论与实践, 北京, 人民军医出版社, 2011.
[4] Int Urol Nephrol. 2016; 48(1): 133-8. doi: 10.1007/s11255-015-1137-3.
[5] J Clin Apher. 2018; 33(1): 38-45. doi: 10.1002/jca.21561.
推荐二：CRRT 多久后会发生低磷酸血症？
磷元素广泛存在于我们人体之中，包括作为细胞膜成分参与机体的构成，以及参与各项生理功能，如血液中磷酸盐调节酸碱平衡、参与钙的代谢等。成人正常血浆磷酸水平介于 2.5-4.5 mg/dl。
CRRT 患者中在治疗过程中电解质紊乱的发生率较高，其中低磷酸血症发生率高达 80%。低磷酸血症可以造成一系列不良预后：膈肌无力、心律失常、横纹肌溶解，以致呼吸机脱机困难甚至需要施行气管造口术，延长了 ICU 住院时间，增加了死亡率。
美国田纳西大学的 Hendrix 教授团队回顾性筛选了该中心 72 例接受 CRRT 治疗超过 12 h 的患者，定义低磷酸血症标准为血磷酸水平＜2.5 mg/dL，将患者分为低磷酸盐组以及对照组，以期阐述 CRRT 患者低磷酸血症的独立因素以及相关预后，其结果发表于近期的 Blood Purif 杂志。
主要结果
所有入组的 CRRT 患者中，低磷酸血症发生率 63%，平均发生时间为启动 CRRT 后 1.5 天。
1. 独立因素
长时间的 CRRT 治疗是造成低磷酸血症的主要独立因素，低磷酸血症组患者平均 CRRT 治疗时长为 89 h，显著长于无低磷酸血症组。
2. 患者预后
相对于没有低磷酸血症患者，存在低磷酸血症的患者 ICU 滞留时间平均为 13.2 天，显著长于无低磷酸血症组。
其余包括住院时间、ICU 内死亡率、 AKI 治愈人数、出院时脱离 RRT 的患者比例以及机械通气时间均没有显著差异。
值得注意的是：低磷血症患者中只有 38% 在后续补充磷酸盐后得到了纠正，故研究者认为提早进行磷酸盐的补充可能是有益的。
研究局限性
样本量小以及本研究属于回顾性研究，且缺乏更长时间（超过 7 天）CRRT 治疗预后的比较。研究者所在的中心缺乏静脉补充磷酸盐的治疗经验，因此无法明确标准化的磷酸盐补充方案，所以 Hendrix 教授团队将进一步开展有关 CRRT 预防性补充磷酸盐的相关研究。
小编总结
该研究阐述了长时间 CRRT 治疗对患者血磷酸水平的影响，符合以往的认知。国内外的一些研究者，也纷纷开始关注 CRRT 低磷酸血症相关问题：
国外已有一些针对该问题的研究开展，包括：磷酸盐补充的时机、方式等等；国内 2020 版血液净化标准操作规程也提出目前使用的置换液不含磷的缺陷，并推荐置换液中磷的浓度应为 0.7-1.0 mmol/L，但就小编所知，目前国内没有成品含磷置换液上市。
临床 CRRT 治疗可能伴随多种代谢并发症，低磷酸血症是其中之一，其引起的诸多不良预后让人唏嘘，如何改善患者预后需要广大临床 CRRT 人进一步开展相关研究。
参考资料
Blood Purif. 2020. PMID: 32320987 DOI: 10.1159/000507421
陈香美主编，血液净化标准操作规程 2020 版，人民军医出版社
Ren Fail. 2019 Nov;41(1):72-79. DOI: 10.1080/0886022X.2018.1561374.
CH/MG230/20-0014