背景资料
Lacey E Straube 等，在《Journal of Clinical Anesthesia》2021 年 2 月刊上发表了题为《Nitrous oxide analgesia for external cephalic version: A randomized controlled trial》的文章 [1]，在这项双盲随机安慰剂对照的研究试图确定，与氧安慰剂相比，一氧化二氮镇痛是否能臀位胎头转位术中减少疼痛。
方法：手术实施于分娩诊室，48 例患者，年龄 ≥ 18 岁，妊娠 37 周或以上，单胎妊娠，臀位表现，美国麻醉学学会身体状态 I-III 级，胎位倒转位。接受胎头转位术治疗的患者随机分为接受 50% 氧化亚氮/50% 氧组或者 100% 氧安慰剂组，自主给药。主要结果是术中疼痛。次要结果是术中焦虑、患者满意度和手术操作难度。
结果：48 例患者入选；23 人为氧化亚氮组，25 人为氧气安慰剂组。平均疼痛评分无差异 (氧化亚氮组 5.5±2.3，安慰剂组 5.4±2.7，[CI95%=-1.40，1.51]；P = 0.943)。焦虑评分无差异 (氧化亚氮组 1.6±2.0，安慰剂组 1.2±1.8，[CI95%=-0.74，1.45]；P = 0.515)。操作难度 (1-10 量表，1 = 非常容易，10 = 非常困难) 各组间无差异 (氧化亚氮组 6.1±2.2，安慰剂组 6.1±3.2，[CI95%=-1.54，1.66]；P = 0.944)。氧化亚氮组转位术的尝试次数显著增加 (氧化亚氮组 3.9±1.9，安慰剂组 2.8±1.4，[CI95%= 0.05，2]；P = 0.046)。氧化亚氮组患者满意度显著降低 (氧化亚氮组 4.3±4.0，安慰剂组 6.9±3.6，[CI95%=-4.93，-0.34]；P = 0.025)。
结论：尽管氧化亚氮具有理想的性能，但对于胎头转位术，与氧气相比，并没有镇痛效果。不支持对此流程的常规使用。
专家点评
1772 年英国牧师和化学家 Joseph Priestley 发现了氧化亚氮。这一发现的关键一步是使用了 Stephen Hales 在 18 世纪早期设计的一种实验工具来收集水面上的气体。Priestley 利用这台仪器发现了大量的气体，其中包括一氧化氮 (NO)、氧化亚氮 (N2O) 和氧气 (O2)。1775 年，他在《对不同空气的实验和观察》一书中描述了他的发现。Priestley 没有认识到它潜在的麻醉特性，转而进行其他的研究。1798 年，Thomas Beddoes 在英国布里斯托尔建立了气压医疗机构，以研究气体在医学中的应用。Humphry Davy 被任命为研究所的实验室负责人，他做了 N2O 吸入实验，并在自己身上做了很多实验 [2-4]。可以说 N2O 是至今仍在使用的最古老的药物之一。尽管它具有优越的药代动力学特性，但关于它是否继续用于临床实践仍存在争议，这部分反映了其他麻醉药在药理学上的显著进步，并逐渐认识到它的缺陷。
在此文的研究者虽然认为虽然椎管内麻醉已被广泛用于分娩镇痛，但考虑到许多医疗中心缺乏能常规使用的资源。而 N2O无创，副作用小，需要的设备也有限。故而设想，与氧安慰剂相比，N2O 的镇痛特性可以在胎头转位术中减少疼痛。然而最后的到了否定的结论。在疼痛和焦虑没有改善的情况下，如果患者满意度得到改善，N2O 的使用仍然是有益的。然而，最终发现 N2O 的满意度低于氧气。虽然我们从文中不能看出哪些因素影响了产妇的满意度，但有几个因素可能起到了作用。接受N2O治疗的患者可能对副作用不满意 (刺激性气味，欣快感，恶心，眩晕)。虽然我们已知恶心在两组中没有统计学差异。但是对 N2O 可能引起的不良反应引发了我们的关注。几个世纪以来，N2O 一直安全地用于牙科和医学。然而，越来越多的临床前和临床证据表明，以前未被认识到的 N2O 对母亲和胎儿的不良影响，这需要重新考虑在孕妇中使用 N2O 并获得更详细的知情同意。而且 N2O 与动物和人类的代谢、氧化、遗传毒性和跨代表观遗传效应有关，这些可能性限制了其在分娩中的用途。事实上，在近期的一项研究中，只有少数产妇选择使用一氧化二氮分娩，而且由于镇痛不足，大多数改为椎管内麻醉镇痛 [5]。
然而现状是 N2O 是许多国家最常用的分娩镇痛药。在芬兰、挪威、英格兰、澳大利亚和新西兰，超过 50% 的新生儿使用了该技术，在英国，60% 的新生儿使用该技术，在瑞典，70% 的新生儿使用该技术 [6-9]。我们迫切需要为临床医生提供循证的知识方法，以帮助临床医生决策是否在产科流程中使用 (赞成) 或 (反对) 这种技术用于分娩镇痛。
赞成 N2O 用于分娩镇痛的证据：
1. N2O 的功效
2. N2O 在产程中的临床应用
3. N2O 职业性接触
4. N2O 对神经细胞凋亡的影响
5. N2O 对麻醉药和发育中大脑关系的警告
6. N2O 研究的局限性
7. N2O 职业暴露安全限值
8. 牙科诊所的 N2O 水平预计会高于分娩时的水平
9. N2O 排放及其对全球变暖的影响
10. N2O 可能会用于消遣及滥用
11. N2O 对灵长类动物甲基四氢叶酸 (MTHFR) 基因多态性、同型半胱氨酸水平、DNA 损伤和神经元损伤的影响
总结：几个世纪以来，N2O 一直安全地用于牙科和医学，许多过去使用 N2O 用于分娩镇痛的妇女选择在以后的怀孕中再次使用它。市售的 50% 氮气/50% 氧气间歇分娩系统对母亲和婴儿都是安全的，是一种可接受的选择，可用于分娩和产后的所有阶段的镇痛。
反对 N2O 用于分娩镇痛的证据：
1. 镇痛和心理作用
2. 职业接触与安全限制
3.N2O 的代谢破坏和生理作用（叶酸循环：DNA 胸腺嘧啶效应；亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 酶；蛋氨酸循环和高同型半胱氨酸升高）
4.N2O 对 NMDA 受体拮抗和神经凋亡的影响 (非人灵长类动物的 NMDA 拮抗作用)
5.ROS 和 DNA 氧化损伤
6. 关于二手暴露风险的知情同意
7. 母体 N2O 对胎儿的影响 (表观遗传效应；N2O 对人类行为和认知的潜在影响)
8. 知情同意
总结：N2O 能在母体和胎儿中产生代谢、氧化、凋亡和表观遗传变化。使用任何麻醉剂，特别是在产妇中使用 N2O，都需要医学评估和做出决定。相对禁忌症包括有代谢、遗传和/或心血管危险因素的产妇和/或胎儿，可能的影响超过三分之一的孕妇。如果使用，接触 N2O 的时间应该有限，需要小于 3-4 小时 (NMDA 拮抗剂导致神经元细胞死亡)，有可能尽量小于 1 小时 (母体和胎儿蛋氨酸合成酶失活)。工作人员和访客可能会面临接触风险，这也会增加法律及监管的负担。为什么当在已知对产妇和胎儿都有潜在不良反应的选择性情况下仍在使用? 这值得我们的思考 !
参考文献
[1] STRAUBE L E, FARDELMANN K L, PENWARDEN A A, et al. Nitrous oxide analgesia for external cephalic version: A randomized controlled trial [J]. Journal of clinical anesthesia, 2021, 68(110073.
[2] Bicentenary of nitrous oxide [J]. British medical journal, 1972, 2(5810): 367-8.
[3] JAY M. The atmosphere of heaven: the 1799 nitrous oxide researches reconsidered [J]. Notes and records of the Royal Society of London, 2009, 63(3): 297-309.
[4] WEST J B. Humphry Davy, nitrous oxide, the Pneumatic Institution, and the Royal Institution [J]. American journal of physiology Lung cellular and molecular physiology, 2014, 307(9): L661-7.
[5] SUTTON C D, BUTWICK A J, RILEY E T, et al. Nitrous oxide for labor analgesia: Utilization and predictors of conversion to neuraxial analgesia [J]. Journal of clinical anesthesia, 2017, 40(40-5.
[6] ROSEN M A. Nitrous oxide for relief of labor pain: a systematic review [J]. American journal of obstetrics and gynecology, 2002, 186(5 Suppl Nature): S110-26.
[7] LIKIS F E, ANDREWS J C, COLLINS M R, et al. Nitrous oxide for the management of labor pain: a systematic review [J]. Anesthesia and analgesia, 2014, 118(1): 153-67.
[8] ROOKS J P. Nitrous oxide for pain in labor--why not in the United States? [J]. Birth, 2007, 34(1): 3-5.
[9] RICHARDSON M G, LOPEZ B M, BAYSINGER C L. Should Nitrous Oxide Be Used for Laboring Patients? [J]. Anesthesiology clinics, 2017, 35(1): 125-43.
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