The molecular mechanisms of hemodialysis vascular access failure
背景：
动静脉内瘘是血液透析患者的首选血管通路，但是，其1年通畅率仅为60%，究其原因主要是内膜增生。近年很多研究开始探讨引起内膜增生和后续血栓形成的分子学机制，本文对相关研究进行了综述。
内容：
内膜增生的组织学特点是大量可收缩的平滑肌细胞、成纤维细胞、纤维母细胞及巨噬细胞引起静脉管腔狭窄、血流量下降或者血栓形成。炎症、尿毒症、低氧、剪切应力、血栓是造成内膜增生的生物学机制。
这些机制往往相互作用，通过相关的细胞因子的瀑布效应及可能的表观遗传学改变共同引起内瘘失功。由于血流动力学在血管张力调节和炎症中扮演非常重要的角色，本文重点讨论血管壁应力与引起血管壁改变并最终导致内瘘失功的分子学机制之间的关系。
动物模型
由于体外细胞培养只能研究相对单一的因素影响，正常动物AVF模型也不能反应尿毒症状态对血管通路的影响，建议采用1/2或者5/6肾切除CKD模型来做相关研究。
炎症
动静脉内瘘处的炎症可以分为两类，一、造瘘损伤和局部缺氧造成的局部炎症；二、慢性肾脏病患者体内尿毒症毒素蓄积引起的系统炎症。
局部炎症的特点是出现巨噬细胞（CD68）和淋巴细胞（CD3）浸润，可能是由于巨噬细胞移动抑制因子（MMIF, Macrophage migration inhibitory factor）的释放引起。已有研究证实MMIF不仅可以促使炎症细胞向新生内膜移动，也可以导致血管中膜和内膜细胞的增生。如：MMIF作用于相关靶点CD74受体、趋化因子受体2和4，通过细胞外信号调节途径及p38丝裂原活化蛋白激酶途径（MAPK，mitogen-activated protein kinase），上调血管内皮生长因子A（VEGF-A）、白介素8（IL-8）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达。
这些因子的上调又可以进一步导致白细胞的浸润（如中性粒细胞、单核细胞、记忆型T淋巴细胞、自然杀伤细胞等）。、其中研究比较多的是单核细胞浸润导致TGF-β1、胰岛素样生长因子1（IGF-1）表达增多，从而使得血管平滑肌细胞基质分泌增多，最终导致血栓形成。此外，也有很多研究发现肿瘤坏死因子α也参与血栓形成的重要分子之一。
尿毒症
内瘘失功与CKD患者体内系统性改变相关。ESRD患者体内尿毒症毒素蓄积可以导致身体氧化应激增加并进一步改变循环蛋白。而透析可以激活吞噬细胞、释放氧自由基、加速脂质过氧化反应，最终耗尽患者体内抗氧化剂，使氧化应激反应更为复杂。
其中，多种细胞因子及激素等涉及其中，如参与内膜增生的细胞因子（IL-6、TGF-β1、TNF-α）；氧化损伤和脂质过氧化反应的指标；C反应蛋白、硬化蛋白；影响血管钙化、动脉硬化的因素（矿物质代谢、甲状旁腺激素、维生素D、维生素K、纤维母细胞生长因子23、骨形态发生蛋白、骨钙素、骨调素、基质gla蛋白、碱性磷酸酶）。
低氧
低氧可以诱导很多基因表达，进而促进血管再生，这与炎症和剪切力的作用机制起协同作用。内瘘术后，滋养血管的外膜损伤可造成低氧，激活血管再生和炎症基因，使血管出现负性重构。
多种细胞因子和多个机制涉及其中，如分子信号转换（转录因子、低氧诱导因子α1）；血管再生、炎症、细胞增殖（低氧诱导因子α1、血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体1和2、基质金属蛋白酶2和9、TGF-β1、TNF-α、血小板源性生长因子等）。
血流动力学
内瘘狭窄通常出现在吻合口的静脉侧，此处在内瘘术后出现高速、非生理性、不稳定的血流，可引起血管重塑（管腔变大、管壁变厚）。而血管内皮细胞的生物学、基因和蛋白表达、蛋白释放可因不同的壁剪切应力（WSS）而不同。
相关的机制及涉及的因子有：氧化应激（转录因子、MCP-1 、IL-8）；血管壁重塑（一氧化氮、MMP-2 、MMP-9、弹性蛋白、血红素氧化酶产物HO-1和2）；内膜增生（丝裂原激活蛋白激酶、NF-κB核转运等）。
血栓形成
内瘘的炎症、壁剪切应力等可以引起并加强血栓形成的瀑布效应。
其机制可能为：尿毒症毒素和内皮损伤可以上调血栓性抗体、血小板因子和内皮受体，这种血栓前状态可以由剪切应力和内瘘处血流动力学改变进一步恶化。涉及的因子有：炎性因子、高敏C反应蛋白、D二聚体、可溶性IL-2受体、IL-6、VW因子、p选择素、血浆低密度脂蛋白、抗磷脂蛋白抗体IgA b-糖化蛋白I 抗体、IgA anti-β2GPI、人类血小板抗原3aa等。
治疗策略和未来展望
药物治疗可能是延缓内瘘失功可能的对策。既往动物研究提示他汀类药物可能改善内瘘的预后，但临床研究并没有看到确切的证据表明他汀类能预防血管损伤、延长内瘘使用时间。在未来的治疗中，应该针对引起内瘘失功的生物学机制进一步阐述，如：通过动物模型研究内膜增生的动态变化、通过无创成像技术研究患者内瘘术后血管壁的动态变化；研究患者不同转归与其病理状态和遗传背景的关系，这可能有助于临床发现和治疗高危患者；另外，电脑辅助手术也对改善内瘘失功有一定作用。
推荐理由：
本文针对内瘘失功的分子学机制，从炎症、尿毒症毒素、低氧、血管壁剪切应力等多方面进行详尽的阐述，对最新实验室及临床文献进行汇总，并指出了未来的研究方向。
【文献出处：Brahmbhatt A et al. Kidney Int. 2016 Feb;89(2):303-16】