The Rise of Expanded Hemodialysis

背景和目的：

近年来血液透析技术已经显著改善，终末期肾脏病（ESRD）患者生存期更长，生活质量进一步提高。然而尽管技术进步和患者护理得到改善，但透析患者长期预后（住院率和死亡率高）仍不太理想。这可能与患者老龄化及并发症增多有关，但目前的透析技术仍存在许多局限性，包括对于一些中大分子的尿毒症毒素的清除率较差等；

最初在没有能够控制水清除透析设备的情况下，原始纤维素透析膜的低透水性被认为是一个优点。但随着精确控制超滤的透析系统的出现，高通量（HF）透析膜的开发和使用大大增加，这些膜可以增加包括β-2 微球蛋白等中分子毒素的清除。技术的进一步发展能够更好地控制膜的结构和渗透性，不同的膜材质和成型技术可以使透析膜的溶质清除增加，生物相容性提高。

创新的需求与挑战：

目前的血液透析治疗方法仍然存在若干未满足的临床需求，因此技术的创新就尤为重要。这种创新可以是原有技术的逐步改进、优化，也可以是对既往技术的颠覆性、革命性变革。获益于纳米和微流体技术不断出现新的生物材料及透析膜，我们预见新的技术变革不久就会出现；

治疗个性化和精密医学的应用可以提高患者的治疗水平。科学家和研究者们应该运用过去的经验来想象未来，塑造下一代肾脏替代疗法的设备。仔细分析血液透析的历史有助于避免重复过去的错误，可以将创新投入到更有效的治疗方式中。

血液透析——永不停止的改进：

一百年前 Abel 教授引入了透析的概念，从此以后血液透析经历了从实验室进入到临床规模化治疗，随着透析膜效率的增加以及碳酸氢盐透析液的出现，使治疗时间从最初的 12 小时减少到 4 小时。透析机逐渐配备了精确的压力监测器，高效的血液泵，精心设计的加热器，以及具有个性化浓缩液的更精确的透析液制备系统。同时对于透析液要求的提高也促进了水处理系统以及透析液配置成品的发展；

在这个过程中，最初采用尿素动力学相关的 kt/V 进行患者透析剂量评估，在美国等地曾出现过超短时透析，这一理论未考虑双室模型以及患者的耐受，超短时透析宣告失败，透析时间回归到 4 小时，但对于溶质的清除效果仍未得到完全的解决。Kt/V 治疗达标患者仍然合并透析相关淀粉样变性（DRA）以及合并贫血、骨骼异常、神经病变和腕管综合征等并发症的，这引起了人们对中分子毒素尤其是β-2 微球蛋白的兴趣；

研究表明高通透析（High-Flux, HF）可以改善患者的 DRA 症状，而 MPO study 明确了增加对流和透析膜的通透性在中分子毒素清除中的作用。这些研究也奠定了 HDF 对于慢性透析患者的治疗意义。从最初使用 9L 液袋作为置换液到 on-line HDF 的出现使单次治疗可以有 23-25L 的对流量。超纯透析液的制备、专用的控制软件、精确的监控仪器、高效的生物反馈技术可以支持更好的在透析中心实施 OL-HDF。然而考虑到 OL-HDF 作为主要的技术进步，临床预后和长期的透析结果仍然不太理想，特别是透析患者的心血管事件发生率较高及亚临床炎症状态导致的动脉粥样硬化，导致患者的住院率增加，治疗费用增加。

透析膜材的演进：

最初人们看重透析器的参数是质量转移系数（Ko），Ko 描述了在理想的弥散梯度条件（无限血液和透析液流动的理想条件）下的对小分子溶质的转运能力。Ko 系数在水渗透性较低的低通量膜 (low flux）中非常重要，与膜材单位面积内的小孔数量即孔密度有关。随着 HF 膜以及 HF/HDF 透析方式的出现，对流的作用逐渐被强调，随后更多的针对膜材进行分类的参数逐渐出现；

膜性能可以通过超滤系数 Kuf（即在跨膜压力梯度的存在下对游离水的渗透性），弥散系数和筛分系数（由在不同分子量范围内的溶质观察到的筛分值的曲线）来定义。虽然弥散系数取决于孔密度，筛分曲线则主要取决于平均孔径。孔径分布影响膜的截留值 CO（即筛分值为 0.1 范围的分子半径）。当这个值接近白蛋白的分子半径时，需要引起注意，避免造成透析中白蛋白的丢失增加；

透析膜孔密度和孔径分布是影响透析膜清除溶质数量和大小的 2 个主要因素。筛选系数曲线是依赖于这些变量的经验导出函数。截留值不足以完全代表筛分曲线，为此增加了「保留开始」（RO）的参数用于描述筛选值为 0.9 的分子量/半径。在一个完整的转运模型中，具有紧密孔径分布的膜将具有非常陡峭的筛分曲线，而具有宽孔径分布的膜将具有相对平缓的筛分曲线并且可能具有超过白蛋白分子量的截留值的平坦筛选曲线。这些新的参数有利于对于新型透析膜的分型；

最近在临床实践中引入了具有较高截留值的新型透析膜，可以用于清除败血症、横纹肌溶解、血液系统疾病中增加的高分子毒素（细胞因子、肌红蛋白、游离轻链）。HCO 膜因为孔径较大会造成白蛋白漏出，必须使用弥散模式，因此除了上述疾病外 HCO 膜对临床的获益和风险需要进一步的证据；

近来出现了具有较窄孔径分布范围从而筛分曲线较为陡峭的透析膜，膜的分子量 RO（MWRO）和分子量截留值（MWCO）彼此非常接近，膜的 CO 值接近但低于白蛋白的分子量。这样的设计可以在改善中大分子毒素清除的同时避免白蛋白的漏出。这是一个不断发展的研究领域，因此需要一个新的术语来定义和表征这种新类型的膜。基于这些膜的特征和性能测试，我们建议将这种新型膜定义为高保留起始（HRO）膜，RO 是 RO 的新特征表征。我们提出在临床透析中应用 HRO 膜的新术语「扩展型血液透析（HDx）」。HDx 是指采用 HRO 膜的进行结合了对流和弥散技术的透析治疗，使用的透析机需要有超滤控制，但不需要置换液以及提高超滤速度。

HDx：采用新型膜材进行的升级透析治疗

HRO 膜的筛分曲线的形状是独特且经过优化用以执行 HDx 治疗。采用可以简单控制超滤的 HD 技术，可以清除其他技术所不能清除的中大分子毒素。因为弥散系数较低，清除大分子毒素需要增加对流作用，HDF 治疗所使用的 HF 膜和 HDx 治疗所使用的 HRO 膜均可达到这个目的。当使用 HDF 治疗时，在相对较低的筛分系数（S）下，通过提高超滤速度（Quf）从而提高了清除率（K = Quf×S）。在使用 HDx 治疗时，则是在相对较低的超滤速度（Quf）下通过增加筛分系数（S）而增加了清除率。在 HDF 治疗中，需要通过商业制备或者在线生产的大量置换液来满足增加超滤的需求。而在 HDx 治疗中则不需要这样做，HDx 治疗存在大量的内部对流，并通过适量的内部反超滤（Back filtration）来达到液体平衡。这种透析膜使用的纤维内径较小，可以在血液侧产生一个较大压力下降，从而在血液流速固定的情况下达到增加内部对流。因此 HDx 治疗在提高中大分子如β-2 微球蛋白或游离轻链筛分值，在较低的对流量并且不需要置换液的情况下也能增加这些溶质的清除。纤维长度和内径是优化内部超滤和超滤补偿的两个基本要素。这种机制可以在透析器内部实现大量的对流，在近端部分进行超滤，并且在远端进行超滤补偿。透析机的超滤控制系统调节该过程，并帮助完成患者的净超滤目标。这种治疗不需要复杂的透析设备，但需要血液流速为 300 mL/min 以上，透析液流速为 500 mL/min 以上。由于在处理过程中发生大量的反超滤，为了避免污染物到血液侧需要保证透析用水的纯度。

基于之前的研究，可以模拟建立具有较小内径结构的 1.3-1.5m2 HRO 膜的透析数据。1.5 m2 的透析器能够在零超滤时产生 40 mL/min 的内部超滤，假设透析时间为 240 分钟，Qb = 300 mL/min，Qd = 500 mL/min，患者超滤速度为 1L/h（16 mL/min），则内部超滤量为 56 mL/min，内部反超滤量为 40 mL/min。56 mL/min 的内部超滤速度可以提供总共 13,440 ml 内部超滤量，乘以 0.9（S）时，会产生 12.96 L 的总体β-2 微球蛋白的清除。仅仅使用简单的 HD 治疗和较低的技术要求，可以达到甚至优于 HDF 的清除效果。

多维度的透析膜评估：

基于上述理论，目前透析膜的性能需要多维度评估。性能参数可以包括膜的成分组成、中大分子的筛分系数 S、亲水性、对不同溶质的 RO 值、生物相容性、水的渗透性超滤系数（Kuf），不同溶质的 CO 值，膜的厚度和弥散系数（Ko）。 因此特定的图形应能够识别某种膜或一类膜，从而向临床医生提供所需的信息，以便在限定的技术和治疗中正确使用不同膜材的透析器。

结论：

对于临床透析结果的分析表明血液透析尚不能有效的替代正常肾脏的功能，因此需要不断的开发创新的技术和治疗方式。HRO 膜和 HDx 治疗是这种创新技术的典型例子。因为缺乏可以纳入数千名患者的大规模临床试验资源，因此很难在大型 RCT 研究中证实这种技术的有效性。

研究的异质性和不同纳入标准/排除标准增加了比较不同研究结果的难度。一旦 HDx 在临床常规中被充分采用，使用电子病历或者透析患者登记数据库可能更容易进行大数据分析的简单临床研究。什么情况下是 HDx 的最佳利用？它将是对尿毒症毒素水平较高、EPO 抵抗性贫血、营养不良-炎症综合征等患者的升级治疗，还是作为刚开始血透的患者和等待移植患者的初始治疗选择之一？HDx 可以是 PD 转到 HD 的患者以及等待移植患者的理想过渡治疗。这将是血液透析精确化、个性化治疗的一个重要领域。

HRO 膜的特征和改善中大分子清除的可能性将会促进血液透析领域的新研究，并将为改善 ESRD 患者中长期临床预后提供新的希望。我们将在接下来的几年中看到「HDx 的兴起」，这一切都取决于个人经验的积累，正如过去所发生的一些创新一样。生物相容性更好的 HF 膜和碳酸氢盐透析液都没有随机对照试验证明其与纤维素膜或乙酸盐透析液相比更具有优越性，但人们广泛使用着这创新的技术和膜材。

推荐理由：

随着透析器的膜材发展，原有的性能参数和分类标准已经不能完全适应。我们需要用创新的眼光和标准面对目前出现的新的膜材和治疗方法-HRO 膜和 HDx 透析技术。

【文献出处：Ronco C, et al. Blood Purif. 2017 May 10;44(2). 】