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在 CKD 患者的心血管发病中,FGF-23 背锅了吗?

Fibroblast Growth Factor-23 and Risks of Cardiovascular and Noncardiovascular Diseases: A Meta-Analysis

 

背景和目的:

  • CKD 患者心血管疾病风险随肾功能下降而增加,其特征性表现为动脉硬化及左心室肥厚,并且随肾病进展而愈发明显;另外,CKD 患者的动脉粥样硬化风险亦增加。已经提出,CKD 患者中过高的心血管风险可能是通过肾功能下降导致的无序磷酸钙代谢介导的。
  • CKD 早期血中成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)浓度即开始升高,并与 eGFR 呈指数相关。FGF-23 具有非典型的肝素结合域,这导致了其与大多数 FGF 受体结合亲和力较低,因此其生理作用可能限于具有共同受体 Klotho 大量表达的甲状旁腺和肾脏。在肾脏,FGF-23 下调肾近曲小管磷酸钠共转运功能,增强尿磷排泄,并减少维生素 D1-a 羟基化,导致肠道钙和磷吸收减少。但是 FGF-23 可能在其他如心脏等组织具有非依赖 Klotho 的作用,并可能在 CKD 患者结构性心脏病发病中起作用。如果这个假设成立,针对 FGF-23 的干预措施可能具有潜在心血管保护的治疗作用。
  • 我们对此进行了系统回顾和荟萃分析,来自 FGF-23 与不同心血管疾病风险的前瞻性研究,我们比较了普通人群及透析与非透析 CKD 患者,评估三组间暴露-反应关系证据。

 

方法:

  • 我们确定入选前瞻性研究,涉及报告 FGF-23 浓度与心血管事件风险之间的关联。提取每个预后的最大调整风险比率(RRs),比较 FGF-23 基线浓度的最高与最低三分之一,并将结果汇总。(FGF-23 浓度测定有两种分析方法:C 端分析及完整分析)

 

结果:

  • 搜索了 2488 篇摘要,最终筛选出符合入选标准的研究 34 篇,其中 17 篇主要是普通人群队列,9 篇非透析 CKD 患者,8 篇透析患者,关于透析患者的一个大型试验(西那卡塞降低心血管事件评估 [EVOLVE],n = 2985)提供了心梗、中风、心衰所有数据。
  • FGF-23 与心血管事件风险之间的联系:

① 6 个研究评估了 FGF-23 与心梗风险的关系(3 个普通人群,2 个 CKD 未透析患者,1 个 CKD 透析患者),总体参与者基线 FGF-23 浓度的最高与最低三分之一比较,心梗的风险增加了 33%(RR,1.33),但在不同人群研究中没有线性趋势的迹象。

② 9 个研究评估了 FGF-23 与中风的关系(6 个普通人群,2 个 CKD 未透析患者,1 个 CKD 透析患者),总体参与者基线 FGF-23 浓度的最高与最低三分之一比较,中风风险增加了 26%(RR,1.26),但在不同人群研究中 RRs 与中位 FGF-23 无线性趋势。

③ 4 个普通人群研究及 1 个小型非透析 CKD 患者研究评估了 FGF-23 与缺血性中风时间的关系,FGF-23 与缺血性中风风险无相关性。

④ 10 个研究评估了 FGF-23 与心衰的关系(5 个普通人群,4 个 CKD 未透析患者,1 个 CKD 透析患者),总体参与者基线 FGF-23 浓度的最高与最低三分之一比较,心衰风险增加了 48%(RR,1.48),但在不同人群研究中 RRs 与中位 FGF-23 无显著线性关系,亦未证明 FGF-23 与心衰的相关性强于心梗或中风。

  • FGF-23 与死亡率之间的联系:

① 23 个研究报告了 FGF-23 与全因死亡的关系(7 个普通人群,8 个 CKD 未透析患者,8 个 CKD 透析患者),总体参与者基线 FGF-23 浓度的最高与最低三分之一比较,全因死亡风险增加了 70%(RR,1.70),但在三组人群中没有线性趋势。

② 11 个研究报告了 FGF-23 与心血管死亡的关系(7 个普通人群,2 个 CKD 未透析患者,2 个 CKD 透析患者),基线 FGF-23 浓度的最高与最低三分之一比较,心血管死亡风险增加了 42%(RR,1.42),但在三组人群中没有线性趋势,RRs 与中位 FGF-23 之间也无线性趋势。

③ EVOLVE 试验中,比较透析患者基线 FGF-23 浓度的最高与最低三分之一,非心血管死亡增加 27%(RR,1.27),与心血管死亡 RR 相似(RR,1.26)。

 

结论:

  • 本文发现在不同的肾功能水平,较高的 FGF-23 浓度始终与心梗、心衰、中风及心血管死亡风险增加相关,然而其与非心血管疾病死亡增加亦相关。我们的发现表明 FGF-23 与心血管疾病的联系,但可能并不意味着他们之间存在因果关系。

 

推荐理由:

假定 FGF-23 在 CKD 患者心血管疾病中起作用,那么针对 FGF-23 的干预措施可能具有潜在治疗作用,发表在 JASN 上的综述揭开了两者之间的关系。它能预示心血管疾病的发生,但并不是有效的治疗目标。

 

【文献出处:Marthi A, Donovan K, et al. J Am Soc Nephrol. 2018 May 15.

 

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