Nephrotoxicity and Chinese Herbal Medicine

背景：

据 WHO 数据，传统医学作为主要治疗或者辅助治疗，用于全世界 75%-80% 的人口，大部分在发展中国家，传统医学包括中医，中草药作为中医治疗的重要组成部分，几千年来用于多种疾病的预防和治疗，其替代治疗已风靡世界。数据显示，中草药已出口至日本、韩国、印度、德国、荷兰及其他欧洲国家和美国在内的 175 个国家和地区，估计 2012 年总市值 831 亿美元，比前一年增长 20%。鉴于中草药无需食品药品管理局批准，故潜在危害需要全球提高重视。

中草药主要由天然化合物和复杂的有效成分组成，会导致不同程度的副作用，但经常被医生和患者认为无害而忽视。中草药所致的肾损伤发病率很难评估，由于药物的副作用通常是自愿上报，而中草药的副作用报道很少，数据的缺失给人安全的错觉，特别是肾毒性方面。本文将综述中草药的肾毒性。

中草药与肾毒性相关：

大量的基础研究关注于中草药相关肾毒性，发现主要的肾毒性成分是马兜铃酸和生物碱化合物。马兜铃酸是一类致癌、致突变和肾毒性的植物化学物质，它们主要来源于马兜铃属植物；肾毒性生物碱来源于雷公藤；另外中草药可能含有蒽醌，类黄酮和具有肾毒性的糖苷。

与中草药相关的肾毒性表现：

AKI：中草药的肾毒性大多来自患者报告，许多中草药相关 AKI 病理未明确，最常见原因是急性肾小管坏死及急性间质性肾炎。1994 年有学者报道了 2 例因金松双黄酮导致的 AKI，是一种从大红豆杉中提取的黄酮类化合物，曾用于治疗糖尿病，患者肾活检提示急性间质性肾炎伴急性肾小管坏死；2006 年报道了一例口服热水浸泡柏木后出现 AKI、急性肝衰竭、自身免疫性溶血性贫血及血小板减少症，因富含黄酮类化合物，肾活检显示为急性肾小管坏死、间质性肾炎及血红蛋白管型。另有报道穿心莲内酯导致的 AKI，主要病理表现是急性肾小管坏死，机制尚不明确。

中草药与 CKD：中草药与 CKD 关系最密切的是马兜铃酸，故通常被称作中草药肾病。2008 年 Vanherweghem 及其同事首次描述了 9 名年轻比利时女性进行性慢性间质纤维化及晚期肾功能衰竭，发现均正使用中草药减肥，肾活检显示有 8 人表现为广泛的间质纤维化而肾小球改变轻微，自此以后发现马兜铃酸为可能的致病因子，马兜铃酸肾病患者大多数来自亚洲。过量摄入马兜铃酸是马兜铃酸肾病及巴尔干肾病的主要原因，马兜铃酸肾病典型表现是肾功能快速下降（6 月-2 年），近端肾小管功能障碍，高血压、严重贫血、代谢性酸中毒，超声检查肾脏缩小，尿路上皮恶性肿瘤的风险很高，约为 40%-46%；巴尔干肾病是一种慢性肾小管间质病，表现为异常高频率尿频，可能由于暴露水平低，肾功能减退进程缓慢（10-20 年）。体内及体外试验已经阐明了马兜铃酸肾病的发生机制：(1) 内质网应激和损伤 (2) 氧化应激损伤 (3) 免疫介导的炎症机制 (4) 肾小管上皮细胞转分化。至今仍无有效治疗，且需要定期筛查尿路上皮恶性肿瘤。中草药与 CKD 的其他关系还包括甘草与低钾血症肾病，大黄提取物蒽醌衍生物与慢性间质性肾炎和肾小管萎缩。

肾结石：并不常见，报道两例年轻肾结石患者均有数月麻黄摄入史，肾结石成分为麻黄碱、去甲麻黄碱及伪麻黄碱。2004 年，FDA 禁止销售含有麻黄的膳食补充剂。

横纹肌溶解：有报道服用大剂量甘草诱发横纹肌溶剂后继发 AKI，肾活检显示重度小管细胞损伤伴大量空泡形成。另有报道麻黄导致横纹肌溶解。

影响中草药相关肾毒性的因素：

中草药的内源毒性及其潜在毒性成分的错误识别：关于中草药严重危害健康存在误解和错误标签。细辛根部含有低水平的马兜铃酸，被作为镇痛抗炎剂广泛用于中药配方。而细辛植物整体含有高水平的马兜铃酸，若错误使用则肾毒性风险极高；1990-1992 年期间，超过 100 名比利时和法国妇女服用中草药减肥出现广泛的肾间质纤维化，究其原因无意间用广防己（含高水平的马兜铃酸）替代了粉防己；同样关木通替代木通一样会引起肾毒性。这些错误通常由于医生经验不足所致，而现代分析技术可提供安全保障。

不正确处理或储存/掺假：大多数中草药化合物必须进行物理和/或化学预处理以保存、去毒或提高疗效，不正确的处理技术可能会导致肾毒性。例如为了使红花保持颜色加入金胺 O（工业染料，不可食用且可致癌）可导致肾肝毒性。有些与储存不当有关，例如芦荟存放于塑料瓶中，热环境下产生氧化降解产物。储存不当的草药导致严重呕吐及脱水，引起 AKI。

重金属污染：中草药也可能吸收不明原因环境污染物，如砷，镉，铅和汞等重金属，可能有害。

预防及治疗：

有效治疗的首要原则是预防毒性，有赖于以下原则：(1) 对中草药的可能肾毒性提高警惕；(2) 建议在广泛应用前对草药进行临床前药理学和毒理学评估；(3) 使用与肾毒性相关的草药时应特别注意；(4) 避免过量和长期使用草药；(5) 仔细记录所有不良反应（如肾功能，过敏）；(6) 开发一个更强大，更严格的系统来管理中草药毒性。当出现肾毒性时，治疗遵循 AKI 患者的一般原则，包括支持治疗，避免进一步暴露，以及注意液体和电解质平衡；鉴于这些患者存在 CKD 风险，需要进行纵向随访以监测肾功能。对于可能接触过马兜铃酸的患者，必须定期进行尿路上皮癌的筛查。

结论：

来自中草药的肾毒性成分是马兜铃酸和其他植物生物碱，此外，从中提取的蒽醌、类黄酮和糖苷也会导致肾毒性，表现包括 AKI、CKD、肾结石、横纹肌溶解、范可尼综合征和尿路上皮癌。使用中草药的患者出现不明原因 AKI 或进展性 CKD，需考虑其肾毒性可能。

推荐理由：

中草药在全球广泛使用，通常被认为是「天然的，绿色的和无毒的」。然而中草药的一些成分具有副作用，包括肾毒性，该综述从中草药与肾毒性的关系、肾毒性表现、影响中草药相关肾毒性的因素及防治进行阐述，强调正确认识和使用中草药，及时发现及监测不良反应。

【文献出处：Yang B,Xie Y,et,al. Clin J Am Soc Nephrol. 2018 Apr 3.】