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关于 ESRD 和早期 CKD 贫血的更新:2018 核心课程

Update on Anemia in ESRD and Earlier Stages of CKD: Core Curriculum 2018

 

背景:

贫血是 CKD 晚期的常见并发症,早在 1839 年即有学者发现这一现象,贫血会导致疲劳和气短等症状,CKD 贫血的发病机制复杂,但核心特征是促红细胞生成素(EPO)相对缺乏,新近已经阐明缺氧传感系统在介导 EPO 合成及释放中的重要作用;缺铁是 CKD 贫血的第二个重要因素,最新阐明了慢性炎症对铁代谢动力学的作用,铁调素是铁利用受损的关键介质。

研究发现肌酐清除率男性<60 mL/min,女性<40 mL/min 时红细胞压积即开始下降,而当肌酐清除率<30 mL/min 时,Hb 平均下降 1.0 g/dL。CKD 伴糖尿病患者贫血往往更严重,并且在 CKD 早期即出现,CKD3 期贫血比例为 22.2%(3 期与非糖尿患者差异最大,是其 3 倍),CKD4 期增至 52.4%。

本综述回顾了 CKD 贫血的流行病学、病理生理、临床评估及治疗。

 

生理学/病理生理学:

背景:红细胞生成系统维持红细胞平衡以保证组织供氧,缺氧也可刺激红细胞生成,1985 年发现 EPO 及其克隆基因,随后确定了细胞感知缺氧和转录的中心作用机制—缺氧诱导因子 1(HIF-1)。组织一旦缺氧就会触发多方面反应,最重要的是增加肾脏 EPO 的产生,EPO 生成后进入循环系统作用于整个机体的组织受体,最重要部位是骨髓,EPO 与骨髓细胞表面受体结合,刺激红细胞生成。

 

缺氧传感-HIF 系统:机体的 HIF 系统感知组织缺氧,从而识别出贫血。两种蛋白质 HIF-α 和 HIF-β 起主要功能:HIF-α不断产生,但当氧供充足时被迅速降解,而 HIF-β对低氧及降解不敏感,当组织发生缺氧时,HIF-α累积,移位到细胞核,与 HIF-β形成异二聚体,并与大量氧敏感基因缺氧反应元素结合。EPO 基因是其中之一,导致 EPO 生成增加。同时也刺激许多其他基因包括铁代谢等。

 

EPO:是由 165 个氨基酸组成的高度糖基化分子,氨基酸序列在与受体结合中其重要,主要在成人肾皮质间质产生,肝脏是第二来源。EPO 合成后直接分泌入血液,重组 EPO 与天然相似,循环半衰期约为 5-12 小时。EPO 计量传统用单位表示,在基础条件下,血清 EPO 稳定低水平 (10-30u/L),贫血时急剧上升超过 1,000u/L。EPO 与受体结合后发生作用,刺激红细胞生成,同时 EPO 快速消失,细胞内化可能是下调 EPO 的机制。

 

铁及铁调素: 有效的红细胞生成取决于充足可用的 EPO 和铁。缺铁在 CKD 患者中常见,见于 ≥ 50% 非透析依赖性 CKD,透析患者比例更高。缺铁原因包括隐匿性失血,感染,全身性炎症,外科手术,静脉穿刺,吸收不良,透析失血。据估计 HD 患者每年可能会失铁 ≥ 2,000 毫克。CKD 患者可用于红细胞生成的铁缺乏常由于肠道吸收减少及储存于巨噬细胞和肝脏的铁释放减少。这一现象由肝脏产生的循环蛋白—铁调素介导,升高的铁调素使细胞内铁不能释放入循环。CKD 患者在真正的铁缺乏基础上,又由于炎症状态可增加铁调素浓度,阻碍铁用于红细胞生成。

 

CKD 的红细胞生成:CKD 患者 EPO 产生相对不足是贫血的主要原因,rHuEPO 治疗后,Hb 可有效改善。另外 CKD 患者红细胞寿命缩短。

 

CKD 与贫血有关的症状和预后:

贫血对症状/生活质量的影响:贫血导致机体组织器官缺氧而出现疲劳乏力、气短、头痛等非特异症状。随着贫血进展乏力感加重,患者会相应减少活动来补偿。贫血相关症状的延长影响患者生活质量,Hb 水平也与生活质量强烈相关。

贫血对死亡风险的影响:观察性研究一致证明贫血增加 CKD 患者死亡风险;干预性研究发现 rHuEPO 治疗使 Hb 浓度接近正常并未改善生存,更有试验 Hb 增加至>13 g/dL 反而增加死亡风险及心血管并发症。贫血与死亡风险之间的因果关系尚未明确。

贫血对左心室肥厚的影响:CKD 患者心脏负担加重,贫血和心脏病之间的关系最明确的是左室肥厚(LVH),LVH 是死亡的强烈独立预测因子。

其他影响:贫血与肾脏病进展互为因果。

 

诊断评估:

WHO 将贫血定义为 Hb 女性<12.0 g/dL,男性<13.0 g/dL,非透析 CKD 患者 Hb 降至<12 g/dL 时肾科医生即需要持续监测管理。CKD 贫血的初步评估包括针对性临床评估,虽然 EPO 相对不足通常是最重要的因素,但尚需积极寻找其他原因。(病史、体格检查及血检等)

 

CKD 贫血的治疗:

介绍:本文中使用 ESAs 表示 EPO 类似物,刺激红细胞生成。ESAs 治疗前应进行贫血评估,明确有无缺铁或隐性失血。

铁剂治疗:包括口服及静脉铁剂。口服铁剂除了柠檬酸铁,其余对 HD 患者几乎无效,对非透析患者仅有中等效果。静脉铁剂是 HD 患者的一种标准治疗方法,美国使用最多的是蔗糖铁,其他静脉铁剂也同样有效,低血压或过敏反应少见,且 HD 时使用方便,耐受性好。建议急性感染特别是细菌感染时需暂停静脉铁剂,直至感染完全治愈。对非透析或 PD 患者,静脉使用复杂,故首选口服铁剂。

ESA 治疗:ESAs 是 CKD 贫血治疗的特征用药,在撰写本文时,所有可用的 ESA 都是 EPO 类似物,用法剂量参照 KDIGO 指南推荐,并定期监测。推荐 Hb 靶目标为 10-11.5 g/dL,并根据患者特征个体化调整。

 

推荐理由:

核心课程总结了 CKD 贫血的流行病学、病理生理、临床评估及治疗推荐, 并通过病例进行讲解,为有关 CKD 贫血的知识更新提供了全面的学习材料。

 

【文献出处:Steven Fishbane and Bruce Spinowitz. Am J Kidney Dis. 2018 Mar;71(3):423-435

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