Mortality prediction in stable hemodialysis patients is refined by YKL-40, a 40-kDa glycoprotein associated with inflammation
背景和目的：
时至今日，导致终末期肾病（ESRD）患者死亡的最大威胁仍来自于心血管相关性死亡，而血液透析（HD）患者作为一个特殊的群体有着高龄化以及多发合并症的特点。因此，使用传统的心血管事件危险因子不足以预测 HD 患者的死亡和指导治疗。实际上，血管的病理学改变过程更趋近于炎性血管壁的损伤修复。既往研究已发现血 IL-6 浓度的升高是 HD 患者全因死亡和心血管事件死亡强有力的预测因子。
人类软骨糖蛋白 39（YKL-40）是一种分子量高达 40kDa 的糖蛋白，可由不同类型细胞生成和分泌，如内皮细胞和免疫细胞等。YKL-40 mRNA 可高表达于深部浸润在动脉粥样硬化血管病损处的巨噬细胞。既往研究还发现 YKL-40 在细胞粘附、血管平滑肌细胞迁移、内皮细胞血管生成信号通路活化方面有着促进作用，并参与多种炎症进程，包括动脉粥样硬化和内皮功能紊乱等。值得注意的是，已有研究证实 YKL-40 与慢性肾脏病（CKD）和 HD 患者的慢性炎症反应有着密切的联系。然而，YKL-40 和 HD 患者死亡以及心血管事件风险之间的关系尚不明确。
该研究分析了多中心前瞻性观察研究-终末期肾病风险分层研究（ISAR）的相关数据，旨在探讨 YKL-40 和 HD 患者预后的关系。
材料和方法：
研究对象：来自德国慕尼黑及其周边总共 17 家透析中心的 475 名 HD 患者。
临床状态评估：患者临床基线评估包括合并症、BMI、血管通路情况、透析处方（超滤、治疗时间、KT/V 等）、既往史以及用药史。
终点事件：全因和特定死因的中位随访时间是 37 个月。心血管事件死因包括心源性猝死、心肌梗死、心力衰竭、心脏相关性手术、肺栓塞、大卒中、肠系膜缺血以及主动脉瘤破裂等。非心血管事件死因包括感染、消化道出血、非心脏相关性手术、肺部疾病、恶性疾病以及放弃治疗。
血标本采集以及实验室指标：每周中透析治疗前采血。伴有活动性感染或者近 2 周接受大手术者待症状稳定后再评估采血。分析采集 HD 患者血中 IL-6、IP-10、MCP-1、hsCRP 以及 YKL-40 蛋白浓度。
统计分析：所用统计软件包括 IBM SPSS Statistics 23 和 R version 3.3.2。所得数据以 SD，中位数 (IQR: 四分位距) 或计数（%）表示。对数秩检验用来比较各组间的特定死因风险。采用方差分析、Kruskal-Wallis 检验或卡方检验比较三分法各组之间的差异。通过累计发病函数比较全因和特定死因风险两者间的竞争关系。采用 Pearson 相关分析和偏相关分析研究炎症介质和年龄之间的关系。多因素 COX 回归模型用来分析所测介质对预后的影响。P＜0.05 为差异有统计学意义。
结果：
一般特征：与冠心病及中央血管疾病相似，YKL-40 水平和年龄、并发症评分、外周动脉闭塞病（PAOD）严重程度、合并糖尿病的比例以及因 PAOD 导致的截肢率呈正相关。此外，高 YKL-40 水平还与 COPD 发病率及中心静脉导管留置率相关。
YKL-40 与炎症介质、血白蛋白水平以及年龄间的关系：YKL-40 与患者年龄间有显著的相关性（r = 0.19; P＜0.001）。与 YKL-40 相似，IL-6 也和年龄间存在显著的相关性（r = 0.21; P＜0.001）。YKL-40 还与一些促炎症细胞因子相关：IL-6（r = 0.28; P＜0.001）、hsCRP（r = 0.2; P＜0.001）以及趋化因子 IP-10（r = 0.17; P＜0.001）。YKL-40 和 MCP-1 间未发现明显的相关性（r = 0.04; P＝0.16）。当校正了年龄、合并症、hsCRP 等因素后，YKL-40 仍与 IL-6（r = 0.25; P＜0.001）和 IP-10（r = 0.12; P＝0.013）间存在显著相关性。YKL-40 和血白蛋白水平间的相关性较弱（r = 0.1; P＜0.001），在校正其他因素后两者间未再发现相关性。
YKL-40 在预测全因死亡和心血管相关死亡率中的价值：该研究预后随访中位数时间为 37 个月（IQR,25-49 月），期间死亡患者达 169 例，其中 64 例死于心血管事件，105 例死于非心血管事件。
根据血中浓度将 YKL-40、IL-6 和 IP-10 分成低浓度组、中浓度组及高浓度组以绘制累计发病函数。结果发现死亡患者主要集中在以上三种介质的高浓度组。炎症介质事件概率评估提示 YKL-40（P＜0.001）和 IL-6（P＜0.001）浓度越高，相应的全因和心血管事件死亡率越大。进一步研究显示仅 YKL-40（P＜0.001）和 IL-6（P＜0.001）是非心血管事件死亡率的有效预测因子。
多因素 COX 回归分析显示:（1）YKL-40（HR，1.6；95% CI，1.3-2.0；P = 0.001）、IP-10（HR，1.3；95% CI，1.04-1.5；P = 0.018）和 IL-6（HR，1.8；95% CI，1.4-2.2；P＜0.001）均为全因死亡率的独立预测因子。当校正了 IL-6 后，仅 YKL-40 仍是全因死亡率的独立预测因子（HR，1.4；95% CI，1.1-1.8；P = 0.007）；（2）YKL-40（HR，1.6；95% CI，1.2-2.4；P = 0.005）和 IL-6（HR，1.6；95% CI，1.1-2.3；P = 0.011）均为心血管事件死亡率的独立预测因子；（3）仅 YKL-40（HR，1.5；95% CI，1.1-2.0；P = 0.01）和 IL-6（HR，1.7；95% CI，1.3-2.2；P＜0.001）为非心血管事件死亡率的独立预测因子。
结论：
与其他巨噬细胞异常活化的标志物不同，YKL-40 可独立于 IL-6 用来评估 HD 患者体内炎症程度以及预后，有望成为新的治疗靶点，其具体机制尚待进一步的研究。
推荐理由：
随着工艺和透析技术的发展，人们对透析患者预后的期望也逐渐提高。尽管目前临床上对小分子和传统中分子毒素的有效清除已不是难题，但透析患者的远期预后仍不理想，人们开始意识到中大分子毒素蓄积对透析患者预后有着重要意义。该研究着眼于一种大的中分子毒素——YKL-40，通过分析比较了 YKL-40 与其他炎症介质的关系以及对 HD 患者预后的影响。