Clinical evidence on haemodiafiltration

摘要：

血液透析滤过（HDF）在一次治疗期间结合了扩散和对流，与传统高通量血液透析（高通 HD）比较，可清除更多的较大分子毒素。近期的 RCT 显示在线 HDF 患者生存更好，这种治疗方式主要用于欧洲和日本，本综述简要介绍了目前 HDF 影响临床终点的证据，推测了较标准 HD 更多获益的可能机制。

介绍：

HDF 的概念在几十年前即被提出，临床研究一直专注于评估对生物标志物的影响，对各器官功能的影响及临床终点，如死亡率。然而由于研究中使用不同的 HDF 技术，因此对于其利弊的研究很复杂，此外大多数比较研究在规模、随访期、设计和方法上显著不同，关于临床相关终点的研究主要在近十年开展，并且主要是后稀释在线 HDF 与其他技术的比较。本综述简要介绍了目前 HDF 影响临床终点的证据，推测了较标准 HD 更多获益的可能机制，并展望未来。

HDF 与患者生存：

观察性研究：最近几十年发表了几项关于对流技术的大型观察性研究，大部分结果显示降低了 HD 患者的死亡风险，但一般来说，观察性研究中接受 HDF 治疗的患者是基于临床考虑而非随机选择，因此存在选择偏倚。

RCTs：过去几年中，发表了 4 项 HDF vs. HD 的大型 RCT 研究（CONTRAST, THDFS, ESHOL 及法语 HDF 研究），虽然设计上存在一些差异，所有研究都旨在回答对于相关临床终点的影响 HDF 是否优于标准 HD。CONTRAST 及 THDFS 研究显示 HDF 对于患者全因死亡无显著影响，而 ESHOL 研究观察到死亡风险显著降低。三项研究的分析均显示对流量最高组的患者死亡率显著下降，校正后亦如此。关于对流治疗疗效的几项荟萃分析结果不一，考虑到治疗方法不同，对流量不同，价值不高。因此对这 4 项大型研究做了个体参与者数据分析（IPD），包括 2793 名患者，这个仅有 RCTs 的 IPD 荟萃分析显示 HDF 组平均对流量 19L/次可显著降低全因及心血管疾病死亡风险。三分位的事后分析显示：校正体表面积后建议最低对流量为 23L/1.73m2/次，这是迄今为止 HDF 优于标准 HD 的最好证据。最近法语肾脏流行病学和信息网络登记也提出了 HDF 优越性建议，一个大型观察性研究已证实最低剂量 70L/周（相当于 3x23L/次）是 HDF 完全获益所必须的。

​HDF 获益机制：

原因特异的益处：1. 降低致死性感染及肿瘤发生吗？IPD 分析显示 No；2. 降低 CVD 死亡主要是心脏病还是包括致死性血管事件如中风、动脉瘤破裂？IPD 观察显示仅限于心脏病；3. 是否降低所有可能导致心脏病致死的原因？亚组分析显示 HDF 未能减少某一特定心脏病发生。然而亚组中的死亡人数很少，且受对流量的影响，需谨慎结论。

HDF 为何降低心脏病死亡率？

清除尿毒症毒素：HDF 可清除小分子毒素及 HD 患者体内蓄积的中分子量毒素（MMW），尿毒症毒素通常分为 3 类：(i) 小分子水溶性溶质（WSCs，分子量< 500Da），(ii) 中分子溶质（500-4 万 Da）, (iii) 蛋白结合毒素（PBTs）。WSCs 如尿素和肌酐，主要靠弥散清除，任何透析器膜均可；对流是清除较大 MMW 的驱动力，通过跨膜压梯度实现，只能依赖高通透析器清除；PBTs 难以清除，只有游离的小分子量物质可通过透析膜。

——小分子溶质 WSCs：尿素（60Da）用于测量透析充分性，Kt/Vurea，HDF 尿素清除率较高，但研究发现尿素清除率增加并不能改善生存；肌酐（113Da）亦如此。两项最近的 RCTs 显示磷（95Da）水平 HDF 低于低通 HD，与高通 HD 无差异，但其影响因素众多。降低血磷本身是否能改善 ESKD 患者预后仍值得研究。

——中分子溶质 MMW：主要是小的多肽，提示存在炎症、内皮损伤、平滑肌细胞增殖、氧化应激及凝血联级干扰，这些过程大多数参与 CVD 的发生和发展，对流清除这些物质可能改善临床预后。尽管 HDF 大大增加了这些物质清除，但是β-2 微球蛋白、IL-6，TNF-α或补体等降低并未明确显示对流疗法对临床获益的有利影响。发现 FGF23（32kDa）是最早可检测的 CKD-MBD 的生化改变，HDF 对其清除明显高于高通 HD，由于 FGF23 与左室肥厚及 CVD 事件特别是 CKD2-4 期的充血性心衰相关，因此 HDF 可能降低 ESKD 的 CVD 死亡。

——蛋白结合毒素 PBCs：主要是肠道内生成的，可能有助于炎症过程，氧化应激、内皮功能障碍，心肌细胞增殖和间充质转换，这些都可能对心血管系统产生不利影响。晚期糖基化终产物（AGEs）是另一类 PBC，具有促纤维化作用，有助于释放促炎细胞因子和促进氧化应激。对其清除高通 HD 并不优于低通 HD，HDF 是否可改善临床预后尚不确定。

血流动力学因素：

透析血流动力学（不）稳定：透析中最重要的急性并发症是低血压（IDH），IDH 与器官缺血及死亡相关，最近的研究表明 IDH 与重要器官的灌注不足有关，包括肠道，大脑和心脏，可导致细菌产物从肠腔易位到血液及脑和心脏功能障碍。事实上透析过程本身可能会引起器官微循环功能障碍加重。冷透析液治疗可降低 IDH，减轻 HD 诱导的脑损伤及改善 CVD 存活。两个大型 RCT 发现，HDF 期间血压稳定性优于 HD，当使用冷透析液时，血流动力学改变无差异。

长期血流动力学：除了透析中反复出现血液动力学改变，85%HD 患者伴有慢性高血压，可影响重要器官的结构和功能。IPD 分析显示，HDF 降低患者的全因和 CVD 死亡风险独立于透析前血压值。

观点和结论：

在线 HDF 是安全的，但需要足够的剂量及合理的治疗方案。世界范围内医护对其接受度不同，欧洲广泛接受，日本的接受度正明显增加，而美国接受度为零，在未来可能被改变。质疑源自认为目前 HDF 优于标准 HD 的证据尚不够强固。基于此 2018 年 1 月 1 日，由欧洲委员会支持的欧洲多国参与的 CONVINCE 研究正式开始，旨在比较高通 HD 与在线大对流量 HDF（后稀释>23L/4 h）对患者全因死亡的影响；次要终点包括原因特异死亡率（心血管和非心血管疾病），非致死及致死性 CVD 事件，全因住院率和成本效益。此外，还增加了一个重要的次要预后指标：患者报告的预后。

推荐理由：

医护对 HDF 的接受度存在着很大差异，本综述介绍了 4 项大型 RCTs 及 IPD 分析，阐述了 HDF 与患者生存，从尿毒症毒素清除、血流动力学方面推测了与标准 HD 比较具有更多获益的可能机制，并描述了刚刚启动的 CONVINCE 研究。

【文献出处：Blankestijn PJ, Grooteman MP, et,al. Nephrol Dial Transplant. 2018 Oct 1;33(suppl_3):iii53-iii58.】