Management and treatment of glomerular diseases (part 1): conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference

背景：

改善全球肾脏预后组织（KDIGO）在 2012 第一次发表了肾小球疾病指南。

考虑到肾小球疾病发病机制研究进展、新的生物标记物、新兴疗法，来自不同学科的 100 名专家（肾脏学、病理学、风湿病学、儿科）和组织（学术界、制药工业），在 2017 年 11 月 17-19 日召开讨论会。通过全体会议和小组会议讨论，会议旨在评估肾小球疾病及其未来科研需求的共识和争议，特别是现有指南有争议的推荐内容。

本报告涵盖两种肾小球疾病，即 IgA 肾病和膜性肾病的一般治疗。

肾小球疾病的一般管理原则

肾组织活检

肾组织活检仍然是评估肾小球疾病的基石。

肾组织有助于评估病理活动性程度以识别活检前未能估计的特征，比如间质性肾炎、急性肾损伤、新月体等。这有助于后续治疗的制定。

肾活检应该提供以下背景情况：种族、年龄、高血压，以助于更好的评估肾小球疾病。

应结合临床研究中出现的同种病理特征临床治疗效果不一的情况，采取一种更为系统的分析方法，以提供更为准确的诊断、预后和治疗信息。

对于每次都需要进行电子显微镜检查仍然是争议的。建议在无条件做的区域保存少量肾组织以备需要时送至其他实验室进行电镜诊断。

评估肾功能

蛋白尿。很多肾小球疾病存在明显的蛋白尿，尽管临床常用当场测定的白蛋白/肌酐比值或者蛋白/肌酐比值（PCR），最近的数据强调，这些比率与 24 小时尿蛋白测量值并不一致，在使用有明显副作用的药物时，24 小时尿蛋白定量仍是关键。在幼儿中，收集 24 小时尿液是有困难的，PCR 是评估蛋白尿的首选方法。

GFR 评估。这是评估肾脏排泄功能金标准。尽管菊粉或同位素清除技术仍作为金标准被保留目前更推荐的是使用由慢性肾脏病流行病学协作会（CKD-EPI）的 eGFR 公式。然而估算 GFR(e GFR) 并非适用所有肾小球疾病及人群。比如严重蛋白尿患者，误差发生率可高达 50%。此类患者仍推荐收集 24 小时尿液的计算肌酐清除率公式。

血尿。几乎所有的肾小球疾病都有肉眼血尿或者镜下血尿，识别肾小球管型可以为肾小球疾病提供线索，如：IgAN。血尿消失，在评估比如 IgAN、抗中性粒抗体相关性血管炎等疾病的活动性缓解中占有重要地位。

预后指标。监管机构仍然采用肾小球肾炎（GN）中蛋白尿完全缓解为阳性结果，终末期肾病（ESKD）（或者 e GFR 下降 50%）作为阴性结果，不过近期也在为药物审批研究寻找其他研究终点。

失去功能。失去功能的概念对于患者管理至关重要。「不可逆点」通常为低 e GFR<30 ml/分/1.73 m2，或肾脏活检高度显示不可逆的慢性病理改变。此外，年龄和整体健康状况也应考虑在内。

生活质量和健康质量

生活和健康质量是确定治疗价值的重要内容。在肾小球疾病中，与患者相关的预后和判断方法正在研究中，但是目前临床实践指南尚未明确。

肾脏疾病进展的其他决定因素

除了已确定的进展因素，如持续性蛋白尿、高血压和糖尿病控制不佳、吸烟、广泛心血管疾病等，新的证据支持早产增加肾小球疾病进展的风险。

另一个最近定义的健康风险因素是睡眠卫生。来自全国健康和营养检查调查，在慢性肾病人群中，睡眠不足和其他相关因素疾病（如不宁腿综合征、睡眠呼吸暂停）共同与全因死亡和心血管死亡有关。

肥胖患者减重可能有益于控制肾小球疾病。

性别被认为是 GN 疾病风险分层的重要组成部分。

肾病基因检测

基因检测快速发展，除了确认临床诊断，还包括确认遗传方式、确定适当的治疗方式、指导计划生育，明确无法解释的家族性肾脏疾病的病因。目前成本和尚未明确的临床意义限制了基因检测的使用。

肾小球疾病并发症的处理

高血压。高血压控制是非常至关重要的。尽管仍有争议，目前数据支持当尿蛋白>1 g/d 时，目标血压为 125/75 mm Hg。建议膳食钠限制在<1500 mg/d（65 mmol/d），比北美平均钠摄入减少 50-75%。对于儿童限钠目前没有明确的数据。

减少蛋白尿。减少蛋白尿几乎是所有肾小球疾病的治疗目标，主要方法是 RAS 阻滞。关于血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，是否单独使用，联合使用和/或结合醛固酮拮抗剂存在争议。醛固酮拮抗剂减少心衰患者心血管死亡率及蛋白尿，然而，在 GN 患者中，绝对风险获益比仍不明确。钠葡萄糖转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂可能提供一种新的蛋白尿减少策略。

高脂血症。加速了 CKD 患者包括肾小球肾炎患者血管疾病进展。相对于他汀类药物对于心血管疾病的获益，在肾脏方面的益处尚未明确。

高凝状态 。肾病综合症患者，尤其是血栓相关性肾病，需要考虑预防性抗凝治疗的风险收益比，(www.med.unc.edu/gntools) 提供了在线决策工具。

感染风险。治疗肾小球疾病存在感染风险，包括常见感染，特别是肺炎，以及特殊的传染性疾病，如免疫抑制剂治疗期间乙型肝炎病毒复制，或是在某些区域，如中国患者中出现肝炎、肺囊虫感染。因此抗菌防治需要根据不同地域针对性采取措施。从全球角度看，需要仔细评估患者感染地方性疾病的可能性，如：结核、乙肝、寄生虫等。

进一步的研究

除了上述领域外，未来研究的重要领域，包括更好更快的护理方法（如：GFR、蛋白尿、风险评估）。病理学家、药剂师、护士、临床医生的深度合作是必要的。加快新药研发，外加更精准和有效治疗的研究至关重要。

IgA 肾病

生物标志物与预后预测。MEST 评分系统提供了，通过组织学预测肾脏预后的机会，独立于蛋白尿、血压、e GFR。VALIGA 研究证实 M1、S1 和 T1/2 与肾脏预后相关，并且 M1 和 E1 与之后蛋白尿增多相关。目前，尚未有生物标志物应用于临床。

治疗。IgAN 是否使用类固醇存在很大争议，未来的指南需要包括，在更广泛的 e GFR 的肾病患者中，使用类固醇治疗的相关风险及获益的评估，并考虑到感染及预防措施。尽管之前的研究表明霉酚酸酯（MMF）治疗无效，最近的有些试验证实有效。扁桃体切除术仍然是一个有争议的治疗方案。目前尚无足够的证据表明不同种族治疗方法不同。

膜性肾病

膜性肾病以肾小球上皮下免疫复合物病变为特征。足细胞抗原的发现是一个重大突破。

生物标志物：诊断和预后预测。

肾脏活检在诊断中的作用。PLA2R 抗体预测膜性肾病有很高的特异性。当考虑免疫抑制疗法时，仍建议进行肾活检以排除其他伴随疾病，并评估慢性纤维化程度，肾活检尤其适用于肾病综合征伴有急性肾损伤的病例。PLA2R 抗体并不能排除并发感染或肿瘤。

风险分层。膜性肾病中亚肾病性蛋白尿具有良好的肾脏长期存活率，不需要免疫抑制。而肾病范围的蛋白尿患者，疾病严重程度不同，预后范围也不同，从自发缓解到严重肾病综合征进展至 ESKD。

治疗。除了保留肾功能和环境蛋白尿外，未来的治疗目标还应包括改善患者相关预后和生活质量措施，预防心血管和血栓栓塞事件、感染和患者病死率。专家达成共识免疫制应在肾小球滤过率下降的情况下开始使用，特别是严重危及生命的肾病综合征。

免疫抑制治疗。在开始免疫抑制治疗之前，所有患者都应接受感染筛查和适当年龄的恶性肿瘤筛查。烷基化剂仍然是唯一被证明能有效预防 ESKD 或死亡的药物。其他免疫抑制剂仅以减少蛋白尿为终点。在评估利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病（Gemritux）的研究中，利妥昔单抗在 17 个月后诱导缓解方面比安慰剂更有效。

疾病监测。PLA2R 抗体水平可作为监测治疗和随访的依据。

未来研究。尽管抗-PLA2R 抗体分析在诊断上具有相当的可比性，但它们在数量上存在差异。除蛋白尿外，还需要进一步的研究来建立更精确的风险分层模型，包括疾病的其他生物标志物，包括自身抗体的定性和定量测量。期待利妥昔单抗（Mentor）研究（比较利妥昔单抗与环孢素）在膜性肾病试验的短期内数据结果。

推荐理由：

改善全球肾脏预后组织于 2017 年组织了关于肾小球疾病的争议会议，重点讨论 2012 年指南发表之后，对肾小球疾病特别是治疗方法提出新的见解和证据。本报告涵盖两种肾小球疾病，即 IgA 肾病和膜性肾病的诊断与治疗。

【文献出处：Floege J，et al，Kidney Int. 2019 Feb;95(2):268-280. doi: 10.1016】