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水通道蛋白基因型与 ARDS 的预后 ——个体化治疗时代的迫近

背景资料

自 1967 年急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome,ARDS) 被提出以来,虽其经过了几十年的研究,但它仍是悬在危重患者头上的达摩克利斯之剑。对机械通气相关肺损伤的认识已经改变了部分支持性治疗的策略(如低潮气量通气和俯卧位)。但迄今为止,所有基于药物或细胞治疗的干预措施却都失败了,而死亡率仍然居高不下——高达 40%。Rahmel 等,在 《Anesthesiology》 2019 年 3 月刊上发表了题为《Aquaporin 5 -1364A/C Promoter Polymorphism Is Associated with Pulmonary Inflammation and Survival in Acute Respiratory Distress Syndrome》的文章 [1],在这项研究中,作者论证了在细菌性肺炎引起的 ARDS 中,aquaporin-5 -1364A /C 启动子的 C 等位基因与较轻的肺部炎症及较高的生存率相关。这可能改善我们对 ARDS 特征的理解,并最终促进个体化治疗。文章摘要如下:

 

方法:此研究为前瞻观察性研究。共 136 名收治入 Duisburg-Essen 医科大学重症监护病房高加索人种的细菌性急性呼吸窘迫综合征患者,在入院后 24 小时内进行支气管肺泡灌洗和血液采样。检测 AQP5 -1364A /C 启动子基因型多态性、支气管肺泡灌洗液的总蛋白、白蛋白、白细胞浓度、乳酸脱氢酶活性等。根据 AQP5 基因启动子的-1364A /C 多态性,将 ARDS 患者分为 AA 基因型和 AC/CC 基因型两组,目的是探讨基因型与存活率的关系。

结果:在 AC/CC 基因型患者与存活的者中,支气管肺泡灌洗液中有更低水平的总蛋白(0.9 mg/mL vs. 2.3 mg/mL,P < 0.001;1.6 mg/mL vs. 2.6 mg/mL,P = 0.035),白蛋白(0.2 mg/mL vs. 0.6 mg/ml,P = 0.019;0.3 mg/ml vs. 0.6 mg/mL,P = 0.028),白细胞(424 /mL vs. 1430 /mL,P = 0.016;768 /mL vs. 1826/mL,P = 0.025),乳酸脱氢酶活性(82 U/L vs. 232 U/L,P = 0.006;123 U/L vs. 303 U/L,P = 0.020)。

30 天存活率与 AQP5 -1364A /C 基因型相关(P = 0.005), AA 基因型的存活率为 62%(58/93 例),而 C 等位基因携带者的存活率为 86%(37/43 例)。此外,多重比例风险分析显示,AA 基因型在 30 天内死亡风险较高(风险比为 3.53;95% CI,1.38 ~ 9.07;P = 0.009)。

 

 

结论:在细菌性肺炎引起的急性呼吸窘迫综合征中,AQP5 -1364A /C 启动子多态性的 C 等位基因与肺部炎症的减弱及较高的 30 天生存率相关。因此,AQP5 基因型对急性呼吸窘迫综合征的炎症及预后产生影响。

 

专家点评

ARDS 是一种综合症而不是疾病,这是阻碍有效药物治疗发展的一个重要原因。换而言之,ARDS 反映了一系列直接或间接触发因素或疾病的结果。虽然这些不同的病因在过度炎症反应方面有共同的病理特征,但这并不意味着它们有相似的疾病分子途径。正是意识到并不是所有的 ARDS 患者都是一样的,「精准医疗」的概念才会兴起,从而进一步激发了人们对有意义的患者分层的兴趣 [2]。在此研究的 136 例伴有细菌性肺炎的 ARDS 患者中,作者检测到 C-等位基因携带者的存活率(86%)高于 AA 基因型患者的 62%。这一发现补充了一系列的基因研究,这些研究揭示了 ARDS 患者的基因型与预后之间的关系。例如,血小板活化因子乙酰水解酶的特异变异等位基因 [3],FER 基因(它编码一种参与生长因子信号传递的非受体蛋白酪氨酸激酶)[4] 以及 LRRC16A 基因单核苷酸多态性 [5] 的研究。

Rahmel 等的发现不仅为临床 ARDS 的生物标志物基因多态性筛选作增加了另一个重要的部分,而且还为水通道蛋白在急性肺损伤中的潜在病理生理作用增加了一个新的可能。早在 1993 年,在约翰霍普金斯大学的 Peter Agre 博士发现第一种水通道蛋白后不久,人们就对 AQP5 在肺泡 1 型细胞腔内端膜中的丰富表达,及其在肺水肿形成 (及消退) 中的作用产生了极大的兴趣。AQP5 的功能性在肺泡毛细血管屏障的完整性方面具有潜在的作用。AQP5 - 1364A7C 启动子的 C 等位基因相关的低 AQP5 表达水平型(AC/CC 基因型)相比正常表达型 (AA 基因型)最初可能带来了进化上的优势,但在抗菌和机械通气时却被证明是有害的。

可以推测,这些表型反映了个体基因型背景下获得的性状,为患者分层增加了第三个维度。综合考虑疾病诱因、病因、患者基因型和后天特征可能提供更全面的分层。 这一开始可能会是一项艰巨的工作,需要大量的患者,但借助最先进的智能分析工具,未来个体化治疗的前景将是无限的。 

 

参考文献

1. Rahmel, T., et al., Aquaporin 5 -1364A/C Promoter Polymorphism Is Associated with Pulmonary Inflammation and Survival in Acute Respiratory Distress Syndrome. Anesthesiology, 2019. 130(3): p. 404-413.

2. Meyer, N.J. and C.S. Calfee, Novel translational approaches to the search for precision therapies for acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med, 2017. 5(6): p. 512-523.

3. Li, S., et al., Inter-individual variability of plasma PAF-acetylhydrolase activity in ARDS patients and PAFAH genotype. J Clin Pharm Ther, 2009. 34(4): p. 447-55.

4. Hinz, J., et al., The FER rs4957796 TT genotype is associated with unfavorable 90-day survival in Caucasian patients with severe ARDS due to pneumonia. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 9887.

5. Meijer, M., et al., Inhibition of Voltage-Gated Calcium Channels After Subchronic and Repeated Exposure of PC12 Cells to Different Classes of Insecticides. Toxicol Sci, 2015. 147(2): p. 607-17.

http://anesthesiology.pubs.asahq.org/article.aspx?articleid = 2720410

http://anesthesiology.pubs.asahq.org/issue.aspx#issueid = 937822

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