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膜性肾病重磅研究大盘点:MENTOR, STARMEN, RI-CYCLO

编者按

原发性膜性肾病(PMN)是成年肾病综合症中最常见的病理类型之一。通常情况下,PMN 单用激素无效,需配合免疫抑制剂治疗。近年来,针对 PMN 的几个多中心、随机对照试验陆续正式发表。本文将着重对这几个研究进行详尽对比与分析:

 

 

研究设计 & 治疗方案对比不同治疗方案优缺点

PMN 的治疗目标是缓解肾功能和蛋白尿。近年来研究提示,PMN 患者的病情缓解维持时间越长,越能改善残余肾功能 [5]。三项研究均进行了相关设计:

 

1. 利妥昔单抗 vs. 环孢素

MENTOR 研究结果提示,利妥昔单抗在诱导 12 个月蛋白尿 CR 或 PR 方面,不劣于环孢素;并且对于持续进展的高风险患者,利妥昔单抗在维持蛋白尿长达 24 个月缓解时显著优于环孢素(后者未能获得 CR),这可能是因为在停药后的第 13 个月至第 24 个月时,利妥昔单抗组的复发率显著低于环孢素组 [2]。安全性方面,两组的不良反应发生情况相似,但利妥昔单抗组的严重不良反应发生率略低于环孢素组。另一个方面是环孢素的长期肾毒性显著,环孢素组患者在治疗后出现肾功能损害的比例更高,这种肾功能损害在环孢素停用后持续存在 [2]

 

2. 甲泼尼龙+环磷酰胺 vs. 他克莫司-利妥昔单抗

STARMEN 试验结果显示,两组治疗方案安全性相当。同时,12 个月和 24 个月蛋白尿缓解率方面,皮质类固醇+环磷酰胺的改良 Ponticelli 方案比他克莫司+利妥昔单抗方案更为有效。皮质类固醇+环磷酰胺组缓解更快,治疗 3 个月和 6 个月时抗 PLA2R 阳性患者中达到免疫应答的比例更高;且环磷酰胺组患者的缓解大多数为完全缓解,他克莫司+利妥昔单抗的缓解大多为部分缓解 [3]

 

综合 MENTOR 试验和 STARMEN 试验结果发现,利妥昔单抗或环磷酰胺比钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)方案更快诱导病情缓解,完全临床缓解也更多。

 

3. 甲泼尼龙+环磷酰胺 vs. 利妥昔单抗

RI-CYCLO 试验发现,皮质类固醇联合环磷酰胺方案比利妥昔单抗具有更快诱导缓解趋势。环磷酰胺和利妥昔单抗的疗效和安全性相当 [4]

 

基于风险的药物治疗方案

PMN 治疗的主要难题是疗效与药物毒性,环磷酰胺作为长期维持肾脏功能的金标准治疗方案之一,主要问题是具有剂量累积毒性。STARMEN 试验中,两组方案的安全性相当,甲泼尼龙+环磷酰胺组中 19% 患者出现严重不良反应,如骨髓抑制、感染及肌肉骨骼病等;然而该研究报道的累积毒性低于先前其他研究 [3]。RI-CYCLO 研究中两组治疗方案安全性也相当。

 

虽然目前已公认在高并发症风险或肾脏疾病进展风险患者中可以缩短 6 个月自发缓解等待期,但目前还没有相关的风险评分模型。风险评分的制订应结合现实因素加以考虑。2021 最新 KDIGO 肾小球肾炎指南提出了基于风险的药物治疗方案 [6]。基于该指南,对 PMN 的风险治疗方案进行建议(见下图)。方案显示的算法根据风险程度对治疗的适应症和治疗方式进行了分层。在高危患者中,治疗的选择取决于许多变量:包括患者特征、药物可获得性、患者和医生的喜好、成本和报销政策以及每种药物的特定副作用。

 

 

低风险患者:肾功能正常、尿蛋白定量 < 3.5 g/24 h 和/或血浆白蛋白水平> 3.0 g/dL 的低风险患者,临床上应延迟免疫抑制治疗。

 

中/高风险患者,与 2012 KIDGO 指南对比,有 2 项重要变化:

 

1)目前利妥昔单抗已与环磷酰胺共同成为一线用药,但仍需证明在抗 CD20 治疗中对肾功能的长期获益;并且在高抗体效价患者(第三分位)中,诱导免疫学缓解功效似乎较弱;

2)MENTOR 试验 [2] 明确证实了环孢素治疗的患者复发率很高;并且它们对 PLA2R-Ab 的免疫抑制作用较小,因此 CNI 似乎不是 PMN 的最佳治疗方法。

 

肾功能迅速恶化的高危患者:没有足够的证据表明标准剂量的利妥昔单抗可以预防终末期肾病的发生,通常优先使用环磷酰胺。

 

其他减毒措施
1. 若需要保留生育能力,累积剂量不应超过 10 g;为限制恶性肿瘤风险,累积剂量不应超过 25 g [6]

2. 在以环磷酰胺为基础的非周期性治疗方案中,从较低剂量的环磷酰胺开始开始 [7]

3. 在糖皮质激素和环磷酰胺交替周期方案中,使用静脉脉冲代替口服环磷酰胺。

4. 治疗血管炎时小剂量环磷酰胺与利妥昔单抗联合使用。

5. 使用较低剂量的皮质类固醇来减少副作用。

 

参考文献  

1.Ronco, P, Plaisier, E.Debiec, H. Advances in Membranous Nephropathy[J]. J. Clin. Med. 2021, 10,607. 

2.Fervenza, F.C.Appel, G.B.Barbour, S.J. et al. Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 36–46. 3.Fernández-Juárez, G.Rojas-Rivera, J.Logt, A.V.et al. The STARMEN trial indicates that alternating treatment with corticosteroids and cyclophosphamide is superior to sequential treatment with tacrolimus and rituximab in primary membranous nephropathy. Kidney Int. 2020, S0085,31251–31255. 

4.Scolari, F.; Delbarba, E.; Santoro, D. et al. Rituximab or Cyclophosphamide in the Treatment of Membranous Nephropathy: The RI-CYCLO Randomized Trial. J Am Soc Nephrol. 2021 Mar 1:ASN.2020071091. 

5.Cattran DC, Kim ED, Reich H, Hladunewich M, Kim SJ; Toronto Glomerulonephritis Registry group. Membranous Nephropathy: Quantifying Remission Duration on Outcome. J Am Soc Nephrol. 2017 Mar;28(3):995-1003.

6.KDIGO 2021 Guideline for the Management of GlomerularDiseases. Kidney Int. Suppl. 2021. 

7.Eriguchi, M.; Oka, H.; Mizobuchi, T.; Kamimura, T.; Sugawara, K.; Harada, A. Long-term outcomes of idiopathic membranous nephropathy in Japanese patients treated with low-dose cyclophosphamide and prednisolone. Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24,3082–3088.

 

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