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膜性肾病重磅研究大盘点：MENTOR, STARMEN, RI-CYCLO

编者按

原发性膜性肾病（PMN）是成年肾病综合症中最常见的病理类型之一。通常情况下，PMN 单用激素无效，需配合免疫抑制剂治疗。近年来，针对 PMN 的几个多中心、随机对照试验陆续正式发表。本文将着重对这几个研究进行详尽对比与分析：

 

 

研究设计 & 治疗方案对比不同治疗方案优缺点

PMN 的治疗目标是缓解肾功能和蛋白尿。近年来研究提示，PMN 患者的病情缓解维持时间越长，越能改善残余肾功能 [5]。三项研究均进行了相关设计：

 

1. 利妥昔单抗 vs. 环孢素

MENTOR 研究结果提示，利妥昔单抗在诱导 12 个月蛋白尿 CR 或 PR 方面，不劣于环孢素；并且对于持续进展的高风险患者，利妥昔单抗在维持蛋白尿长达 24 个月缓解时显著优于环孢素（后者未能获得 CR），这可能是因为在停药后的第 13 个月至第 24 个月时，利妥昔单抗组的复发率显著低于环孢素组 [2]。安全性方面，两组的不良反应发生情况相似，但利妥昔单抗组的严重不良反应发生率略低于环孢素组。另一个方面是环孢素的长期肾毒性显著，环孢素组患者在治疗后出现肾功能损害的比例更高，这种肾功能损害在环孢素停用后持续存在 [2]。

 

2. 甲泼尼龙+环磷酰胺 vs. 他克莫司-利妥昔单抗

STARMEN 试验结果显示，两组治疗方案安全性相当。同时，12 个月和 24 个月蛋白尿缓解率方面，皮质类固醇+环磷酰胺的改良 Ponticelli 方案比他克莫司+利妥昔单抗方案更为有效。皮质类固醇+环磷酰胺组缓解更快，治疗 3 个月和 6 个月时抗 PLA2R 阳性患者中达到免疫应答的比例更高；且环磷酰胺组患者的缓解大多数为完全缓解，他克莫司+利妥昔单抗的缓解大多为部分缓解 [3]。

 

综合 MENTOR 试验和 STARMEN 试验结果发现，利妥昔单抗或环磷酰胺比钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）方案更快诱导病情缓解，完全临床缓解也更多。

 

3. 甲泼尼龙+环磷酰胺 vs. 利妥昔单抗

RI-CYCLO 试验发现，皮质类固醇联合环磷酰胺方案比利妥昔单抗具有更快诱导缓解趋势。环磷酰胺和利妥昔单抗的疗效和安全性相当 [4]。

 

基于风险的药物治疗方案

PMN 治疗的主要难题是疗效与药物毒性，环磷酰胺作为长期维持肾脏功能的金标准治疗方案之一，主要问题是具有剂量累积毒性。STARMEN 试验中，两组方案的安全性相当，甲泼尼龙+环磷酰胺组中 19% 患者出现严重不良反应，如骨髓抑制、感染及肌肉骨骼病等；然而该研究报道的累积毒性低于先前其他研究 [3]。RI-CYCLO 研究中两组治疗方案安全性也相当。

 

虽然目前已公认在高并发症风险或肾脏疾病进展风险患者中可以缩短 6 个月自发缓解等待期，但目前还没有相关的风险评分模型。风险评分的制订应结合现实因素加以考虑。2021 最新 KDIGO 肾小球肾炎指南提出了基于风险的药物治疗方案 [6]。基于该指南，对 PMN 的风险治疗方案进行建议（见下图）。方案显示的算法根据风险程度对治疗的适应症和治疗方式进行了分层。在高危患者中，治疗的选择取决于许多变量：包括患者特征、药物可获得性、患者和医生的喜好、成本和报销政策以及每种药物的特定副作用。

 

 

低风险患者：肾功能正常、尿蛋白定量 < 3.5 g/24 h 和/或血浆白蛋白水平＞ 3.0 g/dL 的低风险患者，临床上应延迟免疫抑制治疗。

 

中/高风险患者，与 2012 KIDGO 指南对比，有 2 项重要变化：

 

1）目前利妥昔单抗已与环磷酰胺共同成为一线用药，但仍需证明在抗 CD20 治疗中对肾功能的长期获益；并且在高抗体效价患者（第三分位）中，诱导免疫学缓解功效似乎较弱；

2）MENTOR 试验 [2] 明确证实了环孢素治疗的患者复发率很高；并且它们对 PLA2R-Ab 的免疫抑制作用较小，因此 CNI 似乎不是 PMN 的最佳治疗方法。

 

肾功能迅速恶化的高危患者：没有足够的证据表明标准剂量的利妥昔单抗可以预防终末期肾病的发生，通常优先使用环磷酰胺。

 

其他减毒措施
1. 若需要保留生育能力，累积剂量不应超过 10 g；为限制恶性肿瘤风险，累积剂量不应超过 25 g [6]。

2. 在以环磷酰胺为基础的非周期性治疗方案中，从较低剂量的环磷酰胺开始开始 [7]。

3. 在糖皮质激素和环磷酰胺交替周期方案中，使用静脉脉冲代替口服环磷酰胺。

4. 治疗血管炎时小剂量环磷酰胺与利妥昔单抗联合使用。

5. 使用较低剂量的皮质类固醇来减少副作用。

 

参考文献  

1.Ronco, P, Plaisier, E.Debiec, H. Advances in Membranous Nephropathy[J]. J. Clin. Med. 2021, 10,607. 

2.Fervenza, F.C.Appel, G.B.Barbour, S.J. et al. Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 36–46. 3.Fernández-Juárez, G.Rojas-Rivera, J.Logt, A.V.et al. The STARMEN trial indicates that alternating treatment with corticosteroids and cyclophosphamide is superior to sequential treatment with tacrolimus and rituximab in primary membranous nephropathy. Kidney Int. 2020, S0085,31251–31255. 

4.Scolari, F.; Delbarba, E.; Santoro, D. et al. Rituximab or Cyclophosphamide in the Treatment of Membranous Nephropathy: The RI-CYCLO Randomized Trial. J Am Soc Nephrol. 2021 Mar 1:ASN.2020071091. 

5.Cattran DC, Kim ED, Reich H, Hladunewich M, Kim SJ; Toronto Glomerulonephritis Registry group. Membranous Nephropathy: Quantifying Remission Duration on Outcome. J Am Soc Nephrol. 2017 Mar;28(3):995-1003.

6.KDIGO 2021 Guideline for the Management of GlomerularDiseases. Kidney Int. Suppl. 2021. 

7.Eriguchi, M.; Oka, H.; Mizobuchi, T.; Kamimura, T.; Sugawara, K.; Harada, A. Long-term outcomes of idiopathic membranous nephropathy in Japanese patients treated with low-dose cyclophosphamide and prednisolone. Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24,3082–3088.

 

发表观点
文献速递

2022年1月第六期 采用完整的 KDIGO AKI 定义能够更全面地描述重症 AKI 患者的疾病状态。AKI 的诊断依赖肌酐水平和尿量，然而临床医生对 AKI 的分级往往仅考虑其中一项。为了验证两者结合的方式是否能更准确地对 AKI 进行分级，美国学者对 AWARE 研究进行了二次分析。这项分析为患者计算了一项 AKI 评分（患者的 AKI 评分 = 该患者以肌酐水平诊断的最高 KDIGO 分级+该患者以尿量诊断的最高 KDIGO 分级），评分范围为 0–6 分。对 3429 名患者的数据进行分析后发现，AKI 评分 1–3 分的患者与未发生 AKI 的患者 28 天死亡率类似（OR 分别为 0.97、0.92、1.61，所有 P>0.05），但是 AKI 评分 4–6 分的患者死亡率明显增加（相比于未发生 AKI 的患者：OR 分别为 6.19、7.90、11.8，所有 P<0.05）。与未发生 AKI 的患者相比，AKI 评分 1–6 的患者于 28 天内从 ICU 出院的几率更低；与 AKI 评分 1 分的患者相比，AKI 评分 2–6 分的患者出现 AKI 无法恢复的几率更高。研究人员认为，这种 AKI 评分的方式与传统的分级方法相比，能从两个方面更全面地描述患者的情况。【Oh TK & Song IA. J Cardiothorac Surg 2021;16:315.】

2022年1月第五期 CABG 术后并发需要 RRT 治疗的 AKI 可能增加死亡风险。韩国一项基于人口的队列研究分析了 15,115 名 接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的缺血性心脏病患者；其中，214 名患者（1.4%）术后因 AKI 接受 CRRT 治疗被分入 CRRT 组，其余患者作为对照组进行分析。多因素回归分析表明，CRRT 组患者的一年死亡率是对照组的 7.69 倍；CRRT 组患者的 CABG 术后 30 天和 90 天死亡率也分别是对照组的 18.20 倍和 20.21 倍；另外，在 CABG 术后一年诊断为慢性肾病（CKD）且需要 RRT 治疗的患者比例，CRRT 组是对照组的 2.50 倍。该研究同时还发现，接受 CRRT 的患者住院时间比未接受 CRRT 的患者长 5%。【Oh TK & Song IA. J Cardiothorac Surg 2021;16:315.】

2022年1月第四期 法国学者开展临床研究评估需要体外氧合的心源性休克患者使用 Oxiris 的疗效。静-动脉体外膜肺氧合（VA-ECMO）常用作难治性心源性休克的挽救治疗，然而该疗法可能引发炎症反应以及缺血再灌注损伤，进而导致消化道粘膜屏障损伤，以及细菌细胞壁成分——脂多糖（LPS）的迁移，并进一步造成炎症反应及循环障碍。Oxiris 能够有效清除 LPS，并且患者的耐受性良好。为了进一步探究 Oxiris 在需要 VA-ECMO 治疗的心源性休克患者中清除 LPS 的能力，法国学者开展了 ECMORIX 研究。这是一项前瞻性、随机、单中心、单盲、平行对照研究，分别将 40 名心源性休克患者纳入 Oxiris 组和标准 CRRT 组，所有患者都将同时接受 VA-ECMO 治疗。研究的主要终点是治疗 24 小时后的血清 LPS 水平。该研究预计于 2024 年 6 月结束。【Andrei S et al. Front Cardiovasc Med 2021;8:738496.】

2022年1月第三期 ADVOS 系统能有效实现 COVID-19 危重患者的体外 CO2 清除。绝大多数 COVID-19 患者临床表现为氧合作用受阻，有一小部分患者还会同时伴有二氧化碳（CO2）清除障碍。德国 ADVITOS 公司研发的器官支持系统 ADVOS 能够通过血液透析设备实现体外 CO2 清除以及针对肝肾的多脏器支持。研究人员通过临床研究尝试了使用 ADVOS 系统对 COVID-19 患者进行治疗。9 名 COVID-19 阳性且伴有 AKI 的中重度急性呼吸窘迫综合症（ARDS）患者被纳入研究。在使用 ADVOS 系统治疗期间，患者的酸碱平衡被迅速纠正，并且能观察到 CO2 被持续清除（中位 CO2 清除：49.2 mL/min）。CO2 清除效率与血流量、动脉血 CO2 分压（PaCO2）、HCO3-水平显著相关（Pearson 相关系数分别为 0.421、0.341、0.568，所有 P<0.001），在血流量为 300 mL/min 时，CO2 清除效率最高。【Allescher J et al. Artificial Organs 2021;45:1522–32.】

2022年1月第二期 相比于 CVVH，CVVHD 在保证疗效的同时能够节省治疗成本。连续性静-静脉血液滤过（CVVH）和连续性静-静脉血液透析（CVVHD）作为连续性肾脏替代治疗（CRRT）的两种治疗模式，由于价格较高，通常用于危重症患者的治疗。美国的学者在波士顿一间重症监护室（ICU）开展的研究对两种治疗模式进行了成本分析。研究对 77 名接受 CVVH 治疗及 60 名接受 CVVHD 治疗的患者进行了分析，在基线特征相同的前提下，CVVHD 治疗的日均总花费比 CVVH 更低（$775 vs $1813，P<0.001）。CVVHD 的日均透析液费用、体外循坏管路消耗、电解质补充费用分别为 $436、$253、$12，远低于 CVVH 的 $1286、$395、$27（P 分别 <0.001、= 0.04、<0.001）。而在治疗效果方面，两种模式治疗后，患者的 ICU 治疗时长、住院时长、院内死亡率均没有显著差异。【Duriseti P et al. Hemodial Int 2021;25:173–9.】