推荐一：肾小球疾病的管理及治疗（第一部分）：改善全球肾脏预后组织（KDIGO）讨论会议总结

Management and treatment of glomerular diseases (part 1): conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference

 

背景：

改善全球肾脏预后组织（KDIGO）在 2012 第一次发表了肾小球疾病指南。

考虑到肾小球疾病发病机制研究进展、新的生物标记物、新兴疗法，来自不同学科的 100 名专家（肾脏学、病理学、风湿病学、儿科）和组织（学术界、制药工业），在 2017 年 11 月 17-19 日召开讨论会。通过全体会议和小组会议讨论，会议旨在评估肾小球疾病及其未来科研需求的共识和争议，特别是现有指南有争议的推荐内容。

本报告涵盖两种肾小球疾病，即 IgA 肾病和膜性肾病的一般治疗。

 

肾小球疾病的一般管理原则

肾组织活检

肾组织活检仍然是评估肾小球疾病的基石。

肾组织有助于评估病理活动性程度以识别活检前未能估计的特征，比如间质性肾炎、急性肾损伤、新月体等。这有助于后续治疗的制定。

肾活检应该提供以下背景情况：种族、年龄、高血压，以助于更好的评估肾小球疾病。

应结合临床研究中出现的同种病理特征临床治疗效果不一的情况，采取一种更为系统的分析方法，以提供更为准确的诊断、预后和治疗信息。

对于每次都需要进行电子显微镜检查仍然是争议的。建议在无条件做的区域保存少量肾组织以备需要时送至其他实验室进行电镜诊断。

 

评估肾功能

蛋白尿。很多肾小球疾病存在明显的蛋白尿，尽管临床常用当场测定的白蛋白/肌酐比值或者蛋白/肌酐比值（PCR），最近的数据强调，这些比率与 24 小时尿蛋白测量值并不一致，在使用有明显副作用的药物时，24 小时尿蛋白定量仍是关键。在幼儿中，收集 24 小时尿液是有困难的，PCR 是评估蛋白尿的首选方法。

GFR 评估。这是评估肾脏排泄功能金标准。尽管菊粉或同位素清除技术仍作为金标准被保留目前更推荐的是使用由慢性肾脏病流行病学协作会（CKD-EPI）的 eGFR 公式。然而估算 GFR(e GFR) 并非适用所有肾小球疾病及人群。比如严重蛋白尿患者，误差发生率可高达 50%。此类患者仍推荐收集 24 小时尿液的计算肌酐清除率公式。

血尿。几乎所有的肾小球疾病都有肉眼血尿或者镜下血尿，识别肾小球管型可以为肾小球疾病提供线索，如：IgAN。血尿消失，在评估比如 IgAN、抗中性粒抗体相关性血管炎等疾病的活动性缓解中占有重要地位。

预后指标。监管机构仍然采用肾小球肾炎（GN）中蛋白尿完全缓解为阳性结果，终末期肾病（ESKD）（或者 e GFR 下降 50%）作为阴性结果，不过近期也在为药物审批研究寻找其他研究终点。

失去功能。失去功能的概念对于患者管理至关重要。「不可逆点」通常为低 e GFR<30 ml/分/1.73 m2，或肾脏活检高度显示不可逆的慢性病理改变。此外，年龄和整体健康状况也应考虑在内。

 

生活质量和健康质量

生活和健康质量是确定治疗价值的重要内容。在肾小球疾病中，与患者相关的预后和判断方法正在研究中，但是目前临床实践指南尚未明确。

 

肾脏疾病进展的其他决定因素

除了已确定的进展因素，如持续性蛋白尿、高血压和糖尿病控制不佳、吸烟、广泛心血管疾病等，新的证据支持早产增加肾小球疾病进展的风险。

另一个最近定义的健康风险因素是睡眠卫生。来自全国健康和营养检查调查，在慢性肾病人群中，睡眠不足和其他相关因素疾病（如不宁腿综合征、睡眠呼吸暂停）共同与全因死亡和心血管死亡有关。

肥胖患者减重可能有益于控制肾小球疾病。

性别被认为是 GN 疾病风险分层的重要组成部分。

 

肾病基因检测

基因检测快速发展，除了确认临床诊断，还包括确认遗传方式、确定适当的治疗方式、指导计划生育，明确无法解释的家族性肾脏疾病的病因。目前成本和尚未明确的临床意义限制了基因检测的使用。

 

肾小球疾病并发症的处理

高血压。高血压控制是非常至关重要的。尽管仍有争议，目前数据支持当尿蛋白>1 g/d 时，目标血压为 125/75 mm Hg。建议膳食钠限制在<1500 mg/d（65 mmol/d），比北美平均钠摄入减少 50-75%。对于儿童限钠目前没有明确的数据。

减少蛋白尿。减少蛋白尿几乎是所有肾小球疾病的治疗目标，主要方法是 RAS 阻滞。关于血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，是否单独使用，联合使用和/或结合醛固酮拮抗剂存在争议。醛固酮拮抗剂减少心衰患者心血管死亡率及蛋白尿，然而，在 GN 患者中，绝对风险获益比仍不明确。钠葡萄糖转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂可能提供一种新的蛋白尿减少策略。

高脂血症。加速了 CKD 患者包括肾小球肾炎患者血管疾病进展。相对于他汀类药物对于心血管疾病的获益，在肾脏方面的益处尚未明确。

高凝状态 。肾病综合症患者，尤其是血栓相关性肾病，需要考虑预防性抗凝治疗的风险收益比，(www.med.unc.edu/gntools) 提供了在线决策工具。

感染风险。治疗肾小球疾病存在感染风险，包括常见感染，特别是肺炎，以及特殊的传染性疾病，如免疫抑制剂治疗期间乙型肝炎病毒复制，或是在某些区域，如中国患者中出现肝炎、肺囊虫感染。因此抗菌防治需要根据不同地域针对性采取措施。从全球角度看，需要仔细评估患者感染地方性疾病的可能性，如：结核、乙肝、寄生虫等。

 

进一步的研究

除了上述领域外，未来研究的重要领域，包括更好更快的护理方法（如：GFR、蛋白尿、风险评估）。病理学家、药剂师、护士、临床医生的深度合作是必要的。加快新药研发，外加更精准和有效治疗的研究至关重要。

 

IgA 肾病

生物标志物与预后预测。MEST 评分系统提供了，通过组织学预测肾脏预后的机会，独立于蛋白尿、血压、e GFR。VALIGA 研究证实 M1、S1 和 T1/2 与肾脏预后相关，并且 M1 和 E1 与之后蛋白尿增多相关。目前，尚未有生物标志物应用于临床。

治疗。IgAN 是否使用类固醇存在很大争议，未来的指南需要包括，在更广泛的 e GFR 的肾病患者中，使用类固醇治疗的相关风险及获益的评估，并考虑到感染及预防措施。尽管之前的研究表明霉酚酸酯（MMF）治疗无效，最近的有些试验证实有效。扁桃体切除术仍然是一个有争议的治疗方案。目前尚无足够的证据表明不同种族治疗方法不同。

 

膜性肾病

膜性肾病以肾小球上皮下免疫复合物病变为特征。足细胞抗原的发现是一个重大突破。

 

生物标志物：诊断和预后预测。

肾脏活检在诊断中的作用。PLA2R 抗体预测膜性肾病有很高的特异性。当考虑免疫抑制疗法时，仍建议进行肾活检以排除其他伴随疾病，并评估慢性纤维化程度，肾活检尤其适用于肾病综合征伴有急性肾损伤的病例。PLA2R 抗体并不能排除并发感染或肿瘤。

风险分层。膜性肾病中亚肾病性蛋白尿具有良好的肾脏长期存活率，不需要免疫抑制。而肾病范围的蛋白尿患者，疾病严重程度不同，预后范围也不同，从自发缓解到严重肾病综合征进展至 ESKD。

治疗。除了保留肾功能和环境蛋白尿外，未来的治疗目标还应包括改善患者相关预后和生活质量措施，预防心血管和血栓栓塞事件、感染和患者病死率。专家达成共识免疫制应在肾小球滤过率下降的情况下开始使用，特别是严重危及生命的肾病综合征。

免疫抑制治疗。在开始免疫抑制治疗之前，所有患者都应接受感染筛查和适当年龄的恶性肿瘤筛查。烷基化剂仍然是唯一被证明能有效预防 ESKD 或死亡的药物。其他免疫抑制剂仅以减少蛋白尿为终点。在评估利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病（Gemritux）的研究中，利妥昔单抗在 17 个月后诱导缓解方面比安慰剂更有效。

疾病监测。PLA2R 抗体水平可作为监测治疗和随访的依据。

未来研究。尽管抗-PLA2R 抗体分析在诊断上具有相当的可比性，但它们在数量上存在差异。除蛋白尿外，还需要进一步的研究来建立更精确的风险分层模型，包括疾病的其他生物标志物，包括自身抗体的定性和定量测量。期待利妥昔单抗（Mentor）研究（比较利妥昔单抗与环孢素）在膜性肾病试验的短期内数据结果。

 

推荐理由：

改善全球肾脏预后组织于 2017 年组织了关于肾小球疾病的争议会议，重点讨论 2012 年指南发表之后，对肾小球疾病特别是治疗方法提出新的见解和证据。本报告涵盖两种肾小球疾病，即 IgA 肾病和膜性肾病的诊断与治疗。

 

【文献出处：Floege J，et al，Kidney Int. 2019 Feb;95(2):268-280. doi: 10.1016】

 

推荐二：肾小球疾病的管理及治疗（第二部分上）：改善全球肾脏预后组织（KDIGO）讨论会议总结

Management and treatment of glomerular diseases (part 1): conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference

 

一、微小病变（MCD AND FSGS 一 一、MCD）和局灶节段肾小球硬化（FSGS）

1、术语：

因激素治疗的敏感性及复发时间的不同，可以对 MCD 进行临床分类。激素敏感型和激素抵抗型肾病综合征的名称，在儿科的临床应用价值很大，儿童中大多数激素敏感的特发性肾病综合征是 MCD。对治疗的反应通常比进行活检更具判断预后的价值。

「原发性/特发性 FSGS」指的是由未知渗透因子引起的 FSGS（而非那些由于基因、药物、肾单位减少引起的 FSGS）。原发性 FSGS 往往是急性发作伴大量蛋白尿，病理提示弥漫足细胞足突融合或脱落。其他 FSGS 亚型通常为中度蛋白尿和节段性足突消失。有必要进一步研究，以更好的去定义这些 FSGS 亚型。

 

2. 发病机制：

 最近，有研究表明通过免疫吸附和 B 细胞消耗能诱导缓解 MCD，可能提示 B 细胞在 MCD 发病起到一定的作用。但到目前为止，还没有一个渗透因子被确认可独立诊断原发性 FSGS。

 

3.  生物标志物和预后预测：

还没有已验证的生物标志物可用于 MCD 或 FSGS 的临床中。

 

4．基因检测：

儿童肾病综合征和成人 FSGS 是否要进行基因检测存在争议，但建议对先天性婴儿型肾病综合征（儿童 < 1 岁）或小于 2 岁的激素敏感型肾病综合征或遗传性激素抵抗型肾病综合征/ FSGS 的患者进行基因检测。

 

5. 治疗：

一般治疗：免疫调节治疗是原发性/特发性 FSGS  的一线治疗 ，其他 FSGS 亚型对血压控制和肾小球血流动力学异常的纠正反应更好。一旦确定是突变所致，应该进行已知的特定治疗（如使用辅酶 Q10 或者维生素 B12）、抗蛋白尿治疗，对免疫抑制早期无反应的立即终止免疫抑制治疗。

儿童：除了 9-10 个月以下患儿，建议对所有小儿肾病患者首先使用激素治疗。建议对 12 岁以上患者在治疗前行活检。对敏感性肾病综合征的儿童，激素的治疗时间建议不超过 8 至 12 周。对定义激素抵抗所需激素治疗的最小持续时间仍存争议。对复发性肾病综合征的维持治疗，有希望使用低剂量激素每日给药代替隔日给药。对频繁复发肾病综合症儿童，应考虑使用不同免疫抑制剂替代治疗。无论是否行免疫抑制治疗，肾病患者都有很高感染风险。2012 年 KDIGO 指南提供了一些关于儿童接种疫苗的建议，但没有强调乙型肝炎筛查和疫苗接种的重要性，特别是那些接受 B 细胞耗竭治疗的患者。专家建议应包括针对脑膜炎球菌的疫苗接种。

成人：在成人中，将最少 16 周高剂量激素治疗作为 FSGS 或 MCD 的一线治疗方案是有争议的，因为可能存在潜在毒性。 然而，其他替代药物或替代药物联合低剂量激素的方案代替一线方案的证据也不充足。与会者一致认为，CNIs 或 CYC 应继续作为成年频繁复发或激素依赖性 MCD 的二线药物。RTX 是一种新兴的成人 MCD 二线治疗方法，但仅观察性研究的证据。仍保持钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）和霉酚酸骁悉（MMF）分别作为 FSGS 治疗的二线和三线药物的建议。

 

6、未来研究的建议：

鉴别原发和继发 FSGS 对进行临床试验非常重要，这有这样才能明确研究性治疗可能有效的患者免疫疗法应侧重于原发性 FSGS，抗纤维化治疗可以招募所有类型的 FSGS。

 

二、膜增生性肾小球肾炎

「  膜增生性 」  肾小球肾炎（GN）  的术语保留了作为肾小球损伤的组织学描述，但随着对 C3 肾小球病（C3 G）和有肾脏意义的单克隆球蛋白病（MGRS）的不断认识，越发需要基于发病机制和损伤模式的命名方法。此外，这些特定病因的组织学表现并不总是膜性肾炎。因此，更新的临床实践指南应强调 GN 的诊断方法，应同时考虑发病机制和组织学表现，如下表所列 。

 

表 1 基于发病机制命名的病理分类表

C3 肾小球病 原文出处：Management and treatment of glomerular diseases (part 2): conclusions from a  Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2018 Nov.

 

1、C3 肾小球并

发病机制：C3 G 由异常补体激活，沉积和/或降解引起。

生物标志物和预后预测：最近总结了生物标志物在 C3 G 诊断和管理中的作用。40 The utility of biomarkers such as 生物标志物如可溶性 C5b-9 水平是否可以用于预测治疗反应的仍不清楚。关于诊断，扩展生物标志物评估的临床应用仍然存在争议，使用系列补体检测需要进一步研究。C3 G 中副蛋白的检测也已经引起了注意。

治疗：目前的治疗方法是根据其他肾小球疾病治疗的经验推断出来的。治疗的最佳持续时间仍不清楚。目前的治疗指南主要针对抑制已明确的途径（炎症或终末补体的激活）进行靶向治疗（抗增殖剂或末端补体受体阻滞剂）。

 

2、肾脏相关的单克隆球蛋白病（MGRS）

发病机制：在 MGRS 中，致病性 Igs 来自浆细胞或 B 细胞克隆。国际肾脏和单克隆球蛋白病研究小组建议所有患有副蛋白相关肾病的患者都要接受血液学评估，包括骨髓活检，但在没有可检测的循环副蛋白的患者中，是否要进行骨髓活检尚不明确 。

生物标志物和预后预测：在多发性骨髓瘤和轻链淀粉样变性病中，实现血液学反应（循环副蛋白水平的改善）与改善的整体肾脏存活率相关。此外，稳定和改善肾功能及蛋白尿可能与长期肾脏生存相关。

治疗：风险分级是基于肾功能不全和蛋白尿水平，利用类似于针对多发性骨髓瘤和淋巴瘤（如化疗，自体干细胞移植）中针对克隆的定向治疗策略。

 

3、丙肝相关性肾小球肾炎

详见百特肾科医学频道重点推荐 https://e.dxy.cn/Baxtermedical/recclub/id/3443

 

4、纤维性 GN

对肾脏活检的 DNAJ 亚家族 B 成员 9 蛋白的免疫组化染色作为纤维性 GN 敏感和特异性的标记 。DNAJ 同源亚家族 B 成员 9 在疾病发病机制中的作用尚不清楚。治疗纤维性 GN  的数据包括采用多种疗法，但都是没有定论的小型研究。

 

5、未来的研究的建议

认为对 C3 G，免疫复合物肾炎和有肾脏意义的单克隆球蛋白病的管理协议的发展是至关重要，研究建议如下表

​表 3：对增生性肾小球肾炎研究的建议

推荐理由：

改善全球肾脏预后组织于 2017 年组织了关于肾小球疾病的争议会议，重点讨论 2012 年指南发表之后，对肾小球疾病特别是治疗方法提出新的见解。本报告涵盖原发性足细胞病，狼疮性肾炎，ANCA 相关性血管炎，补体介导的肾小球疾病和有肾脏意义的单克隆球蛋白病的讨论。

 

【文献出处：Floege J，et al，Kidney Int. 2019 Feb;95(2):268-280. doi: 10.1016】

 

推荐三：肾小球疾病的管理及治疗（第二部分下）：改善全球肾脏预后组织（KDIGO）讨论会议总结

Management and treatment of glomerular diseases(part 2): conclusions from a Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference

 

三、狼疮性肾炎 

术语：LN 是国际肾脏学会/肾脏病理学会做的组织学分类，该分类方法没有考虑肾小管间质损伤，血管病变，或足细胞病。有肾小管间质损伤 ，血栓性微血管病（TMA）和肾血管炎的患者预后更差。此外，国际肾脏病学会/肾脏病理学会缺乏疾病活动和慢性的定量指标，描述分类中缺乏明确的预后价值。需要以证据为基础的方法，更好的定义 III / IV 型 LN 中临床相关类别，包括节段性坏死性病变的重要性、LN 活动指数及慢性指，以便准确地识别能从免疫抑制中受益的患者。

 

发病机制：LN 的发病机制涉及遗传，表观遗传，免疫调节，激素和环境因素。多基因多态性已与 SLE 和/或 LN 的风险增加相关；其中许多涉及免疫细胞和免疫调节的途径。具有载脂蛋白 L1 风险等位基因的非洲血统 LN 患者肾功能恶化的风险增加; 但是，APOL1 是否应该作为常规检测和 APOL1 检测的风险和益处仍有待研究。

 

生物标志物和预后预测：

1） 蛋白尿，血尿，尿沉渣和 eGFR：蛋白尿，血尿，尿沉渣分析和血清肌酐（eGFR）对于诊断 LN 和监测治疗反应仍然很重要。第 1 年的蛋白尿是长期肾脏预后的最佳预测因子。

2）抗双链 DNA，补体 C3，C4，抗 C1 检测。抗双链 DNA 抗体滴度升高，低血清补体和抗 C1q 的自身抗体水平升高的联合出现， 与 SLE 肾脏受累强烈相关，应在有 LN 或 LN 恶化的患者进行监控。

 

治疗 ：

1）抗疟药。建议对所有 LN 患者进行抗疟治疗。观察性和队列研究表明，抗疟药可降低 SLE 患者发生 LN 的几率，  提高治疗完全肾反应的可能性，并且能降低发生终末期肾病的可能性

2）激素。激素是 LN 治疗中普遍采用的方案，但它与短期和长期的不利影响有关。虽然不可能针对所有患者，应该尽量减少在 LN 维持治疗期间激素的使用（例如，相当于泼尼松 ≤ 5 mg/d) during LN maintenance therapy, should be made. mg / d）。

3）免疫抑制治疗。虽然基于 CYC 或 MMF 的缓解诱导方案仍然是大多数患者治疗的金标准，但基于 CNI 的方案已在亚洲进行了研究。并且它们通常将 MMF、激素与 CNI 联合使用。维护治疗。诱导后的维持治疗通常用 MMF 或硫唑嘌呤（AZA），联合或不联合低剂量激素治疗。目前尚不清楚维持治疗的疗程。可以考虑长期维持治疗「高风险 」的  群体（表 4）。

 

表 4 狼疮性肾炎患者，肾功能风险较高的因素（随着危险因素数量的增加而增加）

 难治性疾病。  如果患者对先后使用了任何目前标准的诱导治疗（CYC 或 MMF）后没有反应，则被认为是难治性 LN。建议的难治性疾病治疗方案如图 1 所示 。

 

图-1 难治性狼疮性肾炎的治疗

未来的研究的建议

经典 III / IV 型 LN 应根据其不同的疾病过程与 V 型 LN 分开研究。需要研究数据来评估 V 型 LN 非肾性蛋白尿治疗的益处。还需要验证的组织学活动指数。临床试验应该需要最近＜3 个月）肾脏活检，并且诱导治疗的试验持续时间应该至少为 12 个月，对于复发应该持续更长时间 。患者报告的结果应纳入未来的研究，并且需要研究判断治疗反应和预后的生物标志物。

 

四、ANCA 相关的血管炎

术语：ANCA 相关性血管炎（AAV）代表一组小血管血管炎，包括肉芽肿性血管炎（GPA），显微镜下多血管炎和嗜酸细胞性肉芽肿性血管炎。仅累及肾脏的血管炎也可能发生。肾脏组织学显示寡免疫复合物，局灶性坏死和新月体 GN。寡免疫复合物是指缺乏免疫和补体沉积。

AAV 因 ANCA 特异性靶抗原的不同分为髓过氧化物酶（MPO-ANCA）或蛋白酶 3（PR3-ANCA）。罕见的寡免疫复合物性 GN 患者 ANCA 是阴性的，但仍被认为是相同的疾病。

 

发病机制：AAV 的发病机制涉及遗传，表观遗传，免疫调节，激素和环境。

 

生物标志物和预后预测：

蛋白尿，血尿，尿液分析，eGFR 和肾活检是 AAN 诊断和管理的重要临床工具。目前，不存在可以被用于预测的 AAN 发展或发作生物标记物。

ANCA。无论是 ANCA 滴度增加和持续 ANCA 阳性，均与疾病复发有关显著相关，尽管连续监测 ANCA 水平不能反映对治疗的反应。PR3-ANCA 的复发比 MPO-ANCA 更加频繁，并且可通过检测 PR3-ANCA 水平来预测。

新型尿液/血清生物标志物。伯明翰血管炎活动评分和血管炎损伤指数利用传统的临床指标和实验室生物标志物来评估血管炎的活动，很有研究工具的价值。 然而，传统的实验室检测并不能很好地区分活动性疾病和慢性损伤。

 

 治疗：

​ 特殊的情况：

严重肾功能不全（血清肌酐 > 5.6 mg / dl [495 m mol / l]）和/或弥漫性新月体的患者，应考虑血浆置换。血浆置换也可能在 AAV 伴有肺出血中起作用。

 

未来的研究的建议：

未来应该进一步研究生物制剂的无 CYC 方案（例如抗 B 细胞疗法）和新型药物（如补体抑制剂）的无激素方案。

在 AAV 将来的临床试验应针对 ANCA 亚型分别研究，鉴别高风险患者（例如，有合并症），用非侵袭生物标志物区分活动性与慢性病变。

选择合适的终点至关重要，应在未来的研究中加以解决。同样，必须进一步观察确定评估主要终点的最佳时间和临床试验/随访的最短持续时间（专家一致建议至少 12 至 24 个月）。此外，需要纳入患者报告结果和副作用。

 

结论

自从 2012 年发表第一个 KDIGO GN 准则来，已在定义疾病（例如，C3 G），提高诊断（例如，抗 PLA2 受体），鉴定相关的生物标志物（例如，DNAĴ同源物亚家族 B 成员 9）， 应用新疗法（例如，AAN 中的利妥昔单抗）取得重要的进展。然而，对于任何单一肾小球疾病，我们仍然缺少一个或多个最佳临床管理所必需的关键部分。对所有肾小球疾病都很重要的治疗无效和以患者为中心的结果的考虑刚刚出现。这个争议会议最好总结了我们目前所处位置以及我们需要的路线图。

 

推荐理由：

改善全球肾脏预后组织于 2017 年组织了关于肾小球疾病的争议会议，重点讨论 2012 年指南发表之后，对肾小球疾病特别是治疗方法提出新的见解。本报告涵盖原发性足细胞病，狼疮性肾炎，ANCA 相关性肾炎，补体介导的肾小球疾病和有肾脏意义的单克隆球蛋白病的讨论。

 

【文献出处：Floege J，et al，Kidney Int. 2019 Feb;95(2):268-280. doi: 10.1016】